[发明专利]制备JAK抑制剂及相关中间化合物的方法有效
| 申请号： | 201610105708.2 | 申请日： | 2010-01-14 |
| 公开（公告）号： | CN105669676B | 公开（公告）日： | 2018-04-24 |
| 发明（设计）人： | 周家成;刘平礼;林琦彦;B·W·梅卡尔夫;D·梅罗尼;潘永春;M·夏;李梅;T-Y·越;J·D·罗格斯;王海生 | 申请（专利权）人： | 因西特控股公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04;C07F5/02 |
| 代理公司： | 北京市金杜律师事务所11256 | 代理人： | 吴亦华,黄海波 |
| 地址： | 美国特*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 jak 抑制剂 相关 中间 化合物 方法 | ||
1.一种制备包含式I化合物的组合物的方法：
包括使式II化合物：
在氢化催化剂存在下与氢气反应；
其中：
*表示手性碳；
R1选自C3-7环烷基、C1-6烷基和C1-6氟烷基；
R2选自-C(＝O)-NH2、-C(＝O)O-R3和氰基；
R3选自C1-4烷基或C1-4氟烷基；且
P1为保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含式I化合物的对映体过量的(R)-或(S)-对映体；且所述氢化催化剂为具有L1的钌或铑催化剂；其中L1为手性膦配体。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述对映体的过量等于或大于90％。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述对映体的过量等于或大于99％。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性膦配体选自以下之一：
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述组合物包含式I化合物的对映体过量的(S)-对映体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中L1选自以下配体之一：
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述组合物包含式I化合物的对映体过量的(R)-对映体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中L1选自以下配体之一：
10.根据权利要求2至9中任一项所述的方法，其中所述产物为式Ia化合物：
其中：
*表示手性碳；
R1选自C3-7环烷基、C1-6烷基和C1-6氟烷基；且
P1为保护基。
11.根据权利要求2至9中任一项所述的方法，其中R2为-C(＝O)-NH2。
12.根据权利要求11所述的方法，进一步包括使所述式I化合物在脱水条件下反应，以形成式Ia化合物：
其中：
*表示手性碳；
R1选自C3-7环烷基、C1-6烷基和C1-6氟烷基；且
P1为保护基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述脱水条件包括在三乙胺存在下的三氯乙酰氯。
14.根据权利要求2至9中任一项所述的方法，其中R2为-C(＝O)O-R3。
15.根据权利要求2至9中任一项所述的方法，其中R2为-C(＝O)OCH3。
16.根据权利要求15所述的方法，进一步包括使所述式I化合物与金属氢氧化物反应，以形成式Ic化合物：
其中：
*表示手性碳；
R1选自C3-7环烷基、C1-6烷基和C1-6氟烷基；且
P1为保护基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述金属氢氧化物为碱金属氢氧化物或碱土氢氧化物。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述金属氢氧化物为氢氧化锂。
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