[发明专利]竹节参皂苷Ⅳa丁酯作为IL-6/STAT3信号通路抑制剂的应用

说明书

本发明公开了一种竹节参皂苷IVa丁酯作为IL‑6/STAT3信号通路抑制剂的应用，竹节参皂苷IVa丁酯是一种IL‑6R的拮抗剂，具有良好的抑制IL‑6/STAT3信号通路的活性，并且能有效抑制此信号通路下游的基因的表达，因此以竹节参皂苷IVa丁酯为活性成分，可用于制备基于IL‑6/STAT3信号为目标的药物，治疗IL‑6/STAT3信号通路持续活化相关的疾病。所述IL‑6/STAT3信号通路持续活化相关的疾病包括但不局限于自身免疫性疾病、炎性病、骨病、代谢病、神经和神经变性病、心血管病、变态反应和哮喘、阿尔兹海默氏病以及癌症。本发明揭示了竹节参皂苷IVa丁酯是一种IL‑6R的拮抗剂，并且竹节参皂苷IVa丁酯是天然的小分子化合物，来源广泛，提取工艺成熟，开发成本低，毒性可控，相比蛋白类药物，其剂型和用药方式也更加多样化，具有广泛的临床应用前景。

技术领域：本发明属于医药应用领域，涉及竹节参皂苷Ⅳa丁酯的医药用途，尤其涉及竹节参皂苷Ⅳa丁酯作为IL-6/STAT3信号通路抑制剂的应用。

背景技术：IL-6是至今为止发现的功能最为广泛的细胞因子之一，人IL-6及其受体的异常表达与临床诸多疾病的发生和发展密切相关。IL-6是由多种淋巴或非淋巴细胞产生，常见的有：T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞、角化细胞、内皮细胞、肾小球系膜细胞及多种肿瘤细胞。IL-6作用的靶细胞广泛，所以生物学功能十分复杂。天然存在的IL-6受体有两种：一种是膜结合受体，另一种是可溶性受体。膜结合白介素6受体是一糖蛋白，由α,β两条链组成。α链通常称为IL-6R，是分子量80kDa的配基特异性受体。β链称为GP130，为分子量130kDa的信号转导因子。IL-6通过两种蛋白(IL-6R、GP130)形成IL-6/IL-6R/GP130六聚体复合物后，才可进行信号的传导，从而发挥其生物学活性。IL-6R是介导这个六聚体复合物形成的“中介分子”，它以其胞外区的相应结构与IL-6结合后进一步偶联GP130的胞外区并通过GP130的胞内区将IL-6的信号传递到胞内。GP130不能直接与配基IL-6结合，在生理情况下，IL-6与IL-6R结合后使IL-6R的构象发生变化并迅速与两个GP130分子结合，形成高亲和力的复合物，并通过GP130亚单位传递信号[Kishimoto等人.Interleukin-6 and itsreceptor:a paradigm for cytokines.Science.258:593-7(1992)]。

很多疾病发生过程中都检测到了体内IL-6的水平的升高，IL-6及其受体介导的STAT3信号通路的活化参与了这些疾病的发生，这些疾病包括：自身免疫性疾病(自身免疫性疾病包括：移植排斥，移植物抗宿主疾病，类风湿性关节炎，及萎缩性侧索硬化，或多发性硬化)[Ferguson SD等人.The role of STAT3in tumor-mediated immunesuppression.Journal of neuro-oncology.123:385-94(2015)]，炎性病，骨病，代谢病，神经和神经变性病，心血管病，变态反应和哮喘，阿尔兹海默氏病以及癌症(所诉癌症包括乳腺癌，肝癌，肺癌，胃癌，白血病，宫颈癌，肠癌，骨癌，皮肤癌，淋巴癌，卵巢癌，肾癌，神经胶质瘤，多发性骨髓瘤，骨肉瘤，眼癌，鼻咽癌，膀胱癌)[Sansone P,Bromberg J.Targetingthe interleukin-6/Jak/stat pathway in human malignancies.J Clin Oncol.30:1005-14(2012)]。因此研究IL-6抑制剂或其受体拮抗剂是治疗上述疾病的有效径之一。