[发明专利]芳基胍类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种芳基胍类化合物及其制备方法和用途，该类化合物具有如下通式I所示结构。本发明的化合物具有优秀的抗肿瘤作用，能同时抑制多种细胞激酶，并且进一步的细胞水平检测发现本发明化合物具有明显的抗肿瘤活性，本发明的化合物可用于预防和/或治疗肿瘤和癌症的药物的制备。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及取代的芳基胍类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。该类化合物可用于制备治疗肿瘤的药物。

背景技术

恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10％，多发于中老年人群，目前仍无法治愈，其中位生存时间为5～6年。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植，其临床疗效很难维持。近10年来，随着新型药物如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺及来那度胺等的出现，多发性骨髓瘤患者的完全缓解率及总体生存率明显提高。但同时仍存在以下不足：首先，以上这些药物在复发/难治患者中的单药有效率仅为25％～50％；其次，尽管无疾病生存时间得到延长，但多数患者终将复发，且出现显著的药物抵抗；第三，神经炎等某些严重的副作用限制了药物的应用。因而，研发、检验新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。

淋巴瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一，在我国常见恶性肿瘤中占第8位，并且近年来它的发病率仍在逐渐增加。新的化疗方案、单克隆抗体、细胞免疫治疗等治疗方式已经显著改善了淋巴瘤患者的生存。特别是利妥昔单抗的出现，淋巴瘤的治疗有了突破性的进展，尤其是对CD20阳性的B细胞淋巴瘤，有效率更高，缓解时间更长，显著改善预后。但是，淋巴瘤患者出现复发或耐药的比例仍然很高。因此仍需进一步研发新药，以提高淋巴瘤的治疗效果与治愈率。

虽然化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此，新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。

索拉菲尼是一种临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物，具有抗肾癌、肝癌、胃癌等作用。

胍基官能团存在于很多药物分子中，例如大名鼎鼎的抗糖尿病药物二甲双胍，其分子中的胍基质子化后带正电荷，能与蛋白质中的胍基、羧基等基团发生相互作用，产生意想不到的生物效应。

本发明将索拉菲尼的活性脲羰基变换成胍基后合成出了一系列结构新颖的化合物，结果发现，与索拉菲尼相比，本发明的化合物针对肿瘤细胞的活性有较大改变，总的来说抗肿瘤活性选择性更好，尤其对骨髓瘤和淋巴瘤细胞有较好的抑制效果，因此，具有开发成预防或治疗该类疾病药物的潜在价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种芳基胍类化合物及其制备方法和应用，该化合物在体外表现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。

本发明的第一方面，

提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Q为其中，表示连接处。

R₁、R₂各自独立的选自未取代或取代的C6-C20芳基或C3-C14杂芳基，其中所述杂芳基具有一个或多个选自下组的杂原子：O、N或S；