[发明专利]4′-表柔红霉素xHCl的结晶

说明书

本申请是申请号为201080039787.2、国际申请日为2010年09月08日、国际申请号 为PCT/EP2010/005498、进入中国国家阶段日期为2012年03月07日的发明专利申请的分案 申请。

技术领域

本发明涉及结晶4′-表柔红霉素盐酸盐(4′-epidaunorubicinhydrochloride)及 其生产方法。

背景技术

蒽环类抗生素（Anthracycline）包含大群的天然存在的生物活性化合物。几种蒽 环类抗生素在临床中用作抗癌化疗药。临床上重要物质的例子是柔红霉素 （daunorubicin），亚德里亚霉素，去甲氧基柔红霉素（idarubicin），表柔比星，吡柔比星，阿 柔比星，洋红霉素和佐柔比星。蒽环类抗生素可以通过化学合成或者发酵微生物来生产。它 们直接使用(例如阿柔比星，柔红霉素和洋红霉素)或者是其他蒽环类抗生素的半合成衍生 物(例如表柔比星，去甲氧基柔红霉素，亚德里亚霉素，吡柔比星和佐柔比星)。蒽环类抗生 素能够有效的抗白血病和不同的固体癌性肿瘤。全球最普遍使用的蒽环类抗生素是亚德里 亚霉素和表柔比星。表柔红霉素是表柔比星合成中关键的中间体。

美国专利US4112076，US4345068，US4861870，US5945518和US5874550公开了制备 表柔比星盐酸盐和它作为抗癌剂的用途。

目前，用于提纯4′-表柔红霉素盐酸盐的主要方法是通过加入反溶剂来将其从溶 液中无定形沉淀（amorphousprecipitation）。通常，在这种方法中，将表柔红霉素的碱性 溶液用甲醇盐酸（methanolichydrochloricacid）处理，来将pH值调整为2-5，和随后通过 加入醚来沉淀4′-表柔红霉素盐酸盐。

US4345068公开使用甲醇盐酸来从氯仿萃取物中沉淀4′-表柔红霉素盐酸盐。虽然 称作“结晶”，但是这种方法不产生结晶，而是产生无定形的4′-表柔红霉素盐酸盐。

Boivin等人(“Substitutionsofallylicesters:preparationof3- aminoglycalsandtheiracid-catalyzedglycosidation.Useinthepartial synthesisofglycosidesoftheanthracyclinegroup”,CarbohydrateResearch, 1980,79(2),193-204)公开了从乙醇/醚（ether）中沉淀4′-表柔红霉素盐酸盐。同样发 现这种方法生产了无定形的，而非结晶的4′-表柔红霉素盐酸盐。

但是，4′-表柔红霉素盐酸盐的无定形沉淀具有缺点，即，沉淀的4′-表柔红霉素盐 酸盐仅仅是完全可溶的，并且经常不能令人满意的进行提纯。

发明内容

所以，本发明要解决的问题是提供提纯和结晶4′-表柔红霉素盐酸盐的简单方法， 其使得待结晶的4′-表柔红霉素盐酸盐呈稳定的和易于溶解的形式。

这个问题是通过结晶4′-表柔红霉素盐酸盐的方法来解决的，该方法包括在溶剂 体系中结晶4′-表柔红霉素盐酸盐，该溶剂体系包括：

a)溶剂A，其选自C1和C2卤化溶剂及其混合物，

b)溶剂B，其选自C1–C5直链和支化的醇及其混合物，和

c)溶剂C，其选自C1–C5直链和支化的醇及其混合物，

其中溶剂C经选择以提供相比于溶剂B的4′-表柔红霉素盐酸盐的更低溶解度。

通过这种方法生产了结晶4′-表柔红霉素盐酸盐。

本发明的方法利用4′-表柔红霉素盐酸盐作为起始材料。对于4′-表柔红霉素盐酸 盐的来源和形式没有进一步的限制。例如可以使用4′-表柔红霉素盐酸盐，其是在之前的化 学合成中由前体产生的。同样，可以使用市售的4′-表柔红霉素盐酸盐，其要进一步提纯。还 可以使用这样的4′-表柔红霉素盐酸盐，其是通过使用合适的微生物来生产的，并且在随后 的步骤中转化成相应的盐酸盐。具体的，可以使用包含杂质的起始材料4′-表柔红霉素盐酸 盐，所述杂质例如前述合成步骤产生的杂质。

4′-表柔红霉素盐酸盐是在溶剂体系中结晶的，该溶剂体系包含彼此不同的溶剂 A，B和C。所以，此处所述的溶剂体系包含至少三种不同种类的溶剂。