[发明专利]利用微流场反应连续制备吡喃并四氢中氮茚的方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体为一种利用微流场反应连续制备吡喃并四氢中氮茚的方法。本发明将溶液A（化合物II和苯甲醛的N,N‑二甲基甲酰胺溶液）和溶液B（双(三甲基硅基)氨基碱金属盐的四氢呋喃溶液）同时分别泵入微通道模块化反应装置，在低温微结构反应器中，在低温下停留后，反应液通入水中淬灭，经萃取、水相调酸、析晶，即得喜树碱类药物中间体吡喃并四氢中氮茚。本发明制备工艺简单、过程可控且安全，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及连续制备喜树碱类药物中间体吡喃并四氢中氮茚的方法。

背景技术

喜树碱类药物是一类临床上广泛使用抗肿瘤药物。吡喃并四氢中氮茚（I）是该类药物全合成中的关键中间体，其结构如下式（I）所示：

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现有的吡喃并四氢中氮茚（I）合成方法，是使用批次反应，反应过程中需要精确控制温度、滴加速度等条件，对操作要求较高，且反应过程中放热不易于控制。特别是工业放大生产中剧烈放热使温度不均，更会导致副产物增多，同时存在安全隐患。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应耗时短、反应效率高、副产物生成少的连续制备喜树碱中间产物吡喃并四氢中氮茚（I）的方法。

本发明提供的连续制备吡喃并四氢中氮茚的方法，利用了微流场反应技术，其反应路线如下所示：

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本发明方法的具体步骤为：

将化合物II（4-乙基-3,10-二氧-3,4,6,7,8,10-六氢-1H-吡喃[3,4-f]并中氮茚-5-羧酸甲酯）和苯甲醛溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得溶液A；以双(三甲基硅基)氨基碱金属盐的四氢呋喃溶液为溶液B；

采用一种微通道模块化反应装置，该反应装置包括依次顺序连接的微混合器、低温微结构热交换器、低温管状温度控制模块、低温微结构反应器，通过精确的且低脉动的泵将溶液A和溶液B同时分别泵入微通道模块化反应装置的微混合器中，经混合后依次经过低温微结构热交换器、低温管状温度控制模块、微结构反应器，其中停留适当时间，再通入水中淬灭，水相用盐酸调节至ph值为1-2，析出结晶，即得到产物化合物I。

溶液A中，化合物II的浓度为2~10wt%，苯甲醛浓度为0.8~4wt%。

溶液B中，溶质双(三甲基硅基)氨基碱金属盐的浓度为0.1~1.5mol/L。

双(三甲基硅基)氨基碱金属盐优选双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾。

上述微混合器、微结构热交换器、管状温度控制模块和微结构反应器皆可从市场上购买，自行组装。所述的微混合器为slit plate mixer LH25（Hastelloy C）；购自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型号为0109-4-0004-F。所述微结构热交换器为coaxialheatexchanger（Hastelloy C）；购自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型号为0309-3-0314-F。管状温度控制模块，购自于自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型号为0501-2-1004-F。微结构反应器为meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixedbed meanderreactor HC，购自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型号分别为0211-2-0314-F；0213-1-0004-F；0222-2-2004-F。