[发明专利]一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤四价铂配合物，具体涉及以顺铂骨架为四价铂配合物八面体结构的底面，在一轴向位置引入单个具有生物活性的基团，在另一轴向位置引入羟基或氯原子，得到一类具有抗肿瘤活性的铂(IV)配合物；本发明还涉及该类铂配合物的制备方法及应用。

背景技术

顺铂、卡铂和奥沙利铂等抗肿瘤二价铂药物已被广泛应用于临床，用于治疗相关的癌症。作为第一个在临床上使用的金属抗肿瘤药物，顺铂主要作用于DNA的鸟嘌呤N7位靶点，通过与DNA交联形成加合物，使肿瘤细胞发生凋亡，导致细胞停滞和细胞死亡。大量研究表明，顺铂触发癌细胞死亡主要包括四个阶段：(1)跨膜转运：通过主动扩散和被动吸收的方式产生细胞摄取；(2)水合离解：由于细胞内外氯离子的浓度差，容易形成铂(II)水合阳离子；(3)靶向迁移：铂(II)离子与DNA形成Pt-DNA加合物；(4)DNA损伤致死：通过作用于DNA，导致癌细胞的死亡。

根据上述机制，顺铂类药物在静脉注射后，到达肿瘤细胞之前，会与血液中的亲核物质如谷胱甘肽作用中毒失活。因此，现有顺铂类药物存在一些严重缺陷：一是表现出相应的毒性，主要是肾脏毒性和骨髓毒性；二是用药后产生的耐药性。这些不足在一定程度上限制了这些铂(II)药物的应用。

近年来的研究发现，铂(IV)配合物具有较好的稳定性，能够减少与体内亲核物质的反应，引入一定的轴向基团可以调节铂(IV)配合物亲水性和亲脂性，促进药物的吸收。铂(IV)离子在体内经还原生成铂(II)离子后，可与癌细胞DNA作用，如果在铂(IV)配合物的轴向引入生物活性基团，则可能与铂(II)离子产生协同抗肿瘤活性。因此，铂(IV)配合物作为抗肿瘤前药引起了人们广泛的关注。

铂(IV)配合物的构效关系见图1，主要包括以下几个方面：X离去基团配体主要影响化合物的反应动力学、毒性、溶解性；Am载体配体主要影响Pt-DNA加合方式和抗肿瘤活性；Y轴向配体主要决定药物的靶向性、生物活性和进入肿瘤细胞的能力，影响化合物的氧化还原性质，即在低氧的肿瘤组织中被还原的能力。因此，通过引入功能型轴向配体可以增加药物的靶向性和脂溶性，克服毒副作用，增加化合物的抗肿瘤活性。

尽管人们在铂(IV)药物研究方面开展了一些工作，设计和制备了多个类型的配合物，希望利用铂(IV)配合物的空间结构，获得高效低毒、与顺铂类药物无交叉耐药或具有选择性治疗作用的药物。但是迄今为止，目前还没有能够实现靶向或克服顺铂耐药的铂(IV)配合物作为药物上市。

发明内容

技术问题：本发明的目的在于利用铂(IV)配合物的空间结构，采用顺铂为八面体底面，在一个轴向位置引入小分子靶向或药物活性基团，另一个轴向位置引入羟基或氯原子，提供具有克服顺铂耐药的抗肿瘤四价铂配合物，以期获得高效低毒的铂(IV)药物；本发明还提供了这些铂(IV)配合物的制备方法，以及它们在制备抗肿瘤药物上的应用。

技术方案：本发明是一类含有生物活性基团的四价铂配合物，所述的四价铂配合物即铂(IV)配合物，其结构如式II所示：

式II中，Y为OH或Cl；Bio代表生物活性基团。

本发明的一类含有生物活性基团的四价铂配合物的制备方法，所述的铂(IV)配合物，按照式III所示的反应式进行，

式III中，Y为OH或Cl；Bio-OH代表具有生物活性的化合物，TBTU代表偶联试剂O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸，TEA代表催化剂三乙胺，DMF代表溶剂N，N-二甲基甲酰胺，DMSO代表溶剂二甲亚砜；

具体采用如下方法：将等摩尔的反应物Bio-OH和偶联试剂TBTU于无水DMF或DMSO混合，在室温搅拌下，加入等摩尔的TEA，然后加入等摩尔的Pt(IV)反应物A或B，反应液于氮气保护下在30-60℃度下搅拌12-48小时，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷与甲醇混合溶剂，得到黄色固体产物；

Pt(IV)反应物A和B的结构如式IV表示，

其中A代表顺，顺，反-[Pt(NH₃)₂Cl₂(OH)₂]，通过顺铂和双氧水在水中反应制备获得；B代表顺，顺，反-[Pt(NH₃)₂Cl₂(OH)Cl]，通过顺铂和氯代丁二酰亚胺在水中反应制备获得。

所述的Bio-OH代表具有生物活性的化合物结构由式I(a-f)所示，