[发明专利]一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，属于化学合成领域。

背景技术：

氮杂吲哚，作为一类新型的杂环化合物，由于其在结构上与吲哚有突出的相似性 以及它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而引起人们广泛的重视。有关氮杂吲 哚类化合物合成方法，其衍生物的合成及相关的生物活性的研究被不断的报道。7-氮 杂吲哚是氮杂吲哚类化合物中研究的最为广泛的一种，6-氯-7-氮杂吲哚为新型抗肿瘤 药物的重要中间体，虽然已经有多种氮杂吲哚及其衍生物合成方法的报道，但至今对 6-氯-7-氮杂吲哚的合成国内未见报道。国外合成6-氯-7-氮杂吲哚采用路线和试剂无 多大差别，即采用7-氮杂吲哚为原料，经间氯过氧苯甲酸氧化后形成7-氮杂吲哚氮氧 化物，氧化后先是形成氮氧化物的间氯苯甲酸盐，经碱中和后制得7-氮杂吲哚氮氧化 物。所得氮氧化物在三甲基硅烷存在下与氯甲酸乙酯反应，得1位氮原子保护的6-氯 -7-氮杂吲哚，然后在碱性条件下去除1位保护基后得6-氯-7-氮杂吲哚。

施海风等人在2014年4月《精细化工中间体》第44卷第2期公开了一篇名为《6- 氯-7-氮杂吲哚合成工艺研究》的研究报道，该文献以7-氮杂吲哚为原料，经N-氧化， 氯化和水解等3步反应，制备了6-氯-7-氮杂吲哚，并考察了反应物料配比、反应溶剂 对收率的影响，总收率为62.2％，是本发明的最接近现有技术，该现有技术简单易行， 但是收率偏低，生效效益较低。

发明内容：

本发明所解决的技术问题：

本发明通过对工艺路线进行优化，收率提高至7％以上，相对比最接近现有技术提 高了7％以上，并且改进后的合成路线操作简单易行，可以有效提高经济效。有利于大 规模工业推广。

本发明提供如下技术方案：

一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法，以7-氮杂吲哚为原料，经N-氧化，氯化和水 解，其中：

第一步N-氧化反应：

在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃，7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为 1:10；在搅拌下滴入双氧水，双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍；

所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌3.5-4个h，加入乙酸乙酯和水混 合后静置分层，乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍；

将有机相经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂后得7- 氮杂吲哚氮氧化物；

第二步氯化反应：

在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃，三者的重 量比为1:1.3-1.4:20-22；

在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮 氧化物的1.8-2.0倍；

所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30-45分钟；

旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的 15倍；经洗涤干燥后去除乙酸乙酯，所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得 无色结晶，所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3；

第三步水解反应：

在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液，在30℃ 水浴温度下搅拌5-7h，三者的重量比为1:12-13:4-4.3，其中氢氧化钠溶液的质量浓 度为10％；

减压蒸去甲醇，所得残留物经二氯甲烷萃取，合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯 -7-氮杂吲哚。

优选的，所述第二步氯化反应中在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基 二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.3:22；

在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮 氧化物的1.9倍；

所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30分钟。

优选的，所述第二步氯化反应中在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基 二硅基胺和四氢呋喃，三者的重量比为1:1.4:20；

在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯，氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮 氧化物的1.8倍；

所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌40分钟。