[发明专利]一种近红外光远程调控的介孔门控型硫化铜药物组合物的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及近红外光远程调控的介孔门控型硫化铜药物组合物的制备方法及其应用，可有效解决同时具有靶向、控释、化疗联合化疗用药的问题，实现癌症诊疗一体化，方法是，将CuSO₄·5H₂O溶于水中，加入聚乙烯吡咯烷酮、氢氧化钠、水合肼、硫酸铵，离心，沉淀用水分散，加入巯基乙胺，离心，冷冻干燥，得氨基化中空介孔硫化铜复合物；将叶酸加入N，N‑二甲基甲酰胺中，加入1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺、羟基琥珀酰亚胺、氨基化中空介孔硫化铜复合物，离心，沉淀冷冻干燥，沉淀分散于甲醇中，滴入硫酸博来霉素，油浴挥干甲醇，加水，离心，沉淀冷冻干燥，即成，本发明制备工艺简单，方法稳定可靠，生产费用低。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别是一种近红外光远程调控的介孔门控型硫化铜药物组合物的制备方法及其应用。

背景技术

广谱抗肿瘤药物博来霉素是一种金属依赖型药物，其结构中一部分基团可与DNA嵌合，一部分基团可与金属离子络合，其中与铜离子的亲和力最高，络合后Cu²⁺可被体内的还原性物质(抗坏血酸、谷胱甘肽、半胱胺等)还原为Cu⁺，Cu⁺则与水溶氧发生氧化还原反应产生活性氧进而造成DNA损伤发挥抗肿瘤作用。但由于博来霉素易引起严重的肺纤维化，为降低其在体内毒副作用，采用靶向性纳米载体对博来霉素进行负载是一个很好的选择。

纳米材料作为一种安全、高效的药用载体，应具有粒径小，毒性低，生物相容性好，性能稳定等特点。其中中空介孔硫化铜纳米粒具有独特的笼状结构，载药能力突出。在近红外光照下，硫化铜良好的光热转换特性及其所释放的铜离子可参与氧化还原反应产生活性氧等性质使其成为一种新兴的光敏剂，广泛的应用于肿瘤光热治疗和光动力学治疗中。另外，硫化铜纳米粒子在近红外的照射下，其内部会发生振动，可以用于光声成像，对肿瘤部位进行诊断治疗。

对于中空介孔材料的载体，解决其在药物传输过程中的“零泄露”问题已成为近年来的研究热点。其中相变材料作为一种温度响应型材料可作为“门控”分子控制药物释放。将药物与相变材料共负载入中空介孔硫化铜内，相变材料在低于相变温度时为固态可防止博来霉素释放，而该系统在近红外光照下，利用硫化铜的光热转换特性，相变材料在高于其相变温度条件下转换为液体，则博来霉素可从孔道中释放。由于近红外光下也可促进硫化铜中Cu2+的释放，进而可达到Cu²⁺与Cu²⁺依赖型药物博来霉素在同一位点同时释放，发挥肿瘤协同治疗作用，降低对其他组织的毒副作用的效果。因此，研究一种近红外光远程调控的介孔门控型硫化铜药物组合物在药物控释和癌症诊疗中有重大意义和价值。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种近红外光远程调控的介孔门控型硫化铜药物组合物的制备方法及其应用，可有效解决同时具有靶向、控释、化疗联合化疗用药的问题，实现癌症诊疗一体化。

本发明解决的技术方案是，在中空介孔硫化铜纳米粒表面修饰上叶酸，中空介孔硫化铜内部装载药物博来霉素和相变材料，具体由以下步骤实现：

(1)制备中空介孔硫化铜纳米颗粒：将0.3-0.4g的CuSO₄·5H₂O溶解于90-110ml水中，搅拌下，加入2.75-3.25g聚乙烯吡咯烷酮，室温反应10-20min，再加入0.50-0.75g氢氧化钠，搅拌均匀，滴加5-7ml水合肼，搅拌5-10min，加入0.55-0.65ml硫酸铵，搅拌1h，用超纯水在15000rpm离心5-10min，得沉淀，沉淀用水洗至中性，冷冻干燥22-26h，得中空介孔硫化铜纳米颗粒；