[发明专利]一种别嘌醇-七元瓜环包合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种别嘌醇‑七元瓜环包合物的制备方法包括将七元瓜环溶解于酸性溶液中，得到七元瓜环溶液；按别嘌醇：七元瓜环摩尔比为1:（1～3）的比例取别嘌醇加入瓜环溶液中，搅拌反应完全；将反应完全的混合液过滤，滤液在不超过60℃的环境中干燥，得到别嘌醇‑七元瓜环包合物。本发明方法操作简单，反应条件温和，包合物的产率可达85%以上，包合率可达84%以上。制备得到的别嘌醇‑七元瓜环包合物结构稳定，溶解度较别嘌醇有提高，同时溶解速率更快，有利于提高别嘌醇的生物利用度和药效，对胃肠道刺激远低于别嘌醇。

技术领域

本发明涉及一种药物环包合物的制备方法，特别涉及一种别嘌醇-七元瓜环包合物的制备方法。

背景技术

别嘌醇（Allopurinol，ALP）,其化学名称为1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇，分子式为C₅H₄N₄O，分子量为136.11。为白色或类白色结晶性粉末，在乙醇或水中极微溶，在乙醇或氯仿中不溶，在碱性溶液中溶解。别嘌醇是目前唯一能抑制尿酸合成的药物，其及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，组织次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，使血液和尿液中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，从而防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦可以通过次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。别嘌醇口服后在肠道内完全吸收，在肝脏代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者都不能和蛋白质结合。别嘌醇的半衰期为1~3小时，与氧嘌呤醇均由肾脏排出。别嘌醇的结构式如下式所示：

。

瓜环（Cucurbit[n]uril，CB[n]），是一类由n个甘脲单元和2n个亚甲基桥连起来的大环笼状化合物，具有疏水性空腔和亲水性端口，可以通过氢键、疏水作用和离子－偶极作用，是继冠醚、环糊精和杯芳烃之后又一类新型超分子主体化合物。其中七元瓜环（CB[7]），选择性地与某些药物分子结合而形成包合物，进而达到对难溶性药物增溶的效果。

已经报导有多种七元瓜环包合物，如刘康, 王秀林, 张丽君,等. 喜树碱-七元瓜环包合物的制备及溶解性的考察[J].贵州化工,2012(3):1-3.公开了采用共蒸发法制备了喜树碱一七元瓜环固体包合物，x-射线粉末衍射及红外光谱证实喜树碱与七元瓜环形成了固体包合物。通过紫外分光光度法考察了包合物的包合率、溶解度和溶出速度。包合物的产率和包合率都达到了80％以上，包合物能使药物的溶解度提高了近70倍，在pH=1.00介质中10min内药物即可达到100％的溶出。胡清华,黄英,傅晓钟,等.阿德福韦与七元瓜环超分子相互作用的研究[J].山地农业生物学报,2011(6):511-516.利用紫外吸收光谱法（UV—Vis）、红外光谱法（IR）及差示扫描量热法（DSC）等考察了七元瓜环（Q[7]）与阿德福韦（PMEA）的相互作用。结果表明：Q[7]与PMEA相互作用形成包结比为1：1的主一客体包合物，包结平衡常数为（2．81±0．04）×10^4 L／mol；在0〈pH〈6范围内均能观察到主客体的相互作用，在体系pH值约为2.5的条件下，七元瓜环对阿德福韦有较好的包结能力。采用热力学方法研究表明，升高温度不利于Q[7]与PMEA的相互作用，且体系平衡以焓变控制为主，疏水作用力是反应的主要驱动力。并运用IR、DSC等现代分析技术对固体包合物进行了表征，结果证实Q[7]与PMEA生成了固体包合物。

现有研究表明，七元瓜环虽然具有较强的包合药物分子的能力，但是具有很大的偶然性，这限制了其广泛应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种别嘌醇-七元瓜环包合物的制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

别嘌醇-七元瓜环包合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将七元瓜环溶解于酸性溶液中，得到七元瓜环溶液；