[发明专利]合成β-丙氨酸钠和泛酸钙的方法

说明书

本发明涉及合成β‑丙氨酸钠和泛酸钙的方法。具体地，本发明提供了从β‑氨基‑丙腈制备能与泛内酯缩合成泛酸盐的β‑丙氨酸钠的方法中获得作为醇溶液的β‑丙氨酸钠的改进，所述改进包括在水中进行β‑氨基‑丙腈的水解，然后进行从水到醇的溶剂替换，由此实现最终的β‑丙氨酸盐混合物仅以下述量含有副产物或副产品，所述量对泛酸盐品质无不利影响。

本申请是申请日为2008年7月15日，PCT申请号为PCT/EP2008/059201，中国国家申请号为200880101427.3，发明名称为“合成β-丙氨酸钠和泛酸钙的方法”的发明申请的分案申请。

本发明涉及从β-氨基-丙腈制备β-丙氨酸钠的方法。

β-丙氨酸钠是用于通过将丙氨酸盐分别与L-或DL-泛内酯反应制备D-或DL-泛酸钠或D-或DL-泛酸钙的中间产物。

US 4,258,210描述了从β-氨基丙腈制备晶体D-泛酸钠的方法，其中用水性氢氧化钠皂化β-氨基丙腈以产生β-丙氨酸钠溶液，在两步骤的干燥过程中获得水含量1％的干燥的β-丙氨酸钠，将干燥的β-丙氨酸钠溶于低级链烷醇溶剂中并使其与L-泛内酯反应，产生晶体D-泛酸钠。然而已证明，为了获得纯度适用于人消耗的D-泛酸钠，进一步的结晶作用是必需的。

除无机离子之外，污染根据背景技术方法获得的β-丙氨酸钠的主要杂质来自于β-氨基丙腈的水性氢氧化钠皂化，即盐形式的二-(2-羧乙基)-胺(也称作亚氨基-二-丙酸(IDPA))和β-丙氨酰-β-丙氨酸(分别为I和II)。尽管胺I不与泛内酯反应，但是二肽II与L-泛内酯反应，得到D(+)-N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁酰基)-β-丙氨酰-β-丙氨酸(III)。

考虑到对用于人消耗的高纯度D-泛酸钙的日益增长的需求，需要进一步改进上述方法并开发高纯度晶体D-泛酸钠和D-泛酸钙的非常经济的高产率合成，即不需要额外的结晶作用。

因此，本发明涉及由β-氨基-丙腈制备能用于与R-泛内酯缩合成D-泛酸盐的β-丙氨酸钠的改进方法，所述方法获得作为醇溶液的β-丙氨酸钠，其改进包括：

(a)在碱性水性介质或醇/水混合物中进行β-氨基-丙腈的水解，然后

(b)将溶剂替换为醇，使得最终的β-丙氨酸盐混合物仅以下述量含有副产物(side-products)或副产品(by-products)，所述量对D-泛酸盐品质无不利影响。

皂化可以在水中或者水与一种或多种醇的混合物中进行。需要时可以通过使用或不使用夹带剂的蒸馏，以本身已知的方式去除水。术语“替换”包括部分或完全去除原始溶剂。这表示最终获得β-丙氨酸钠的醇溶液，其可直接与L-泛内酯反应，得到纯的D-泛酸钠，所述D-泛酸钠又可以被转化为D-泛酸钙，后者满足在人食品中使用或用作药物的规格要求。这更特定地意味着，例如泛解酸钙(calcium pantoate)的含量少于0.80％(w/w)，且泛酸酰-β-丙氨酰-β-丙氨酸钙(calcium panto-β-alanyl-β-alaninate)(III的钙盐)的含量少于0.10％(w/w)。

更特定地，本发明的经改进的方法包括：

(a)在60-95℃的温度下，向过量的氢氧化钠在水或醇/水中的溶液中添加β-氨基-丙腈，需要时进一步加热混合物并除去水；

(b)用β-丙氨酸中和过量的氢氧化钠，避免β-丙氨酸的大幅过量，以直接获得具有期望浓度的溶液；

(c)去除水，和

(d)将β-丙氨酸钠溶于C_1-8-醇中，获得具有期望浓度的β-丙氨酸钠在醇中的溶液。

在搅拌下向水中过量的氢氧化钠(例如约33w/w％溶液)中添加β-氨基-丙腈是有利的。添加β-氨基-丙腈的一个优选的温度范围是90-95℃。产生的氨可以在外部洗涤塔中以已知的方式被无机酸的水溶液吸收。