[发明专利]（5-（2-腈基苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型Ⅰ及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一种具有抗血小板聚集作用的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型Ⅰ及其制备方法和应用。

背景技术

血栓的形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，严重威胁人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素之一。

导致血栓形成的因素有很多，例如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在上述因素中，血小板是血栓形成的必需物质，因此抑制血小板的聚集是预防和治疗血栓疾病的重要手段之一。

本发明人曾就“一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途”提交了中国发明专利申请(公开号：CN102241690)。该发明公开了一种化学结构式如式Ⅰ所示的化合物：(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯(以下简称为式Ⅰ化合物)。

上述发明公开了化合物(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的，例如血栓性疾病。

同时上述专利“一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途”还公开了(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的制备方法：

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.7g中间体1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠1.2g。将反应体系冷却至-20℃，将1.02g乙酸酐分批加入反应体系。加完，于室温下继续搅拌反应1h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物(HPLC：99.6％)。Rf＝0.58[单点，展开剂：v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝4:1]。¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767～2.780(d，2H)，3.402(s，2H)，3.816(s，2H)，6.421(s，1H)，7.452～7.489(t，1H)，7.606～7.625(d,1H)，7.660～7.697(t,1H)，7.803～7.822(d，1H)。MS，m/Z：312.0(M)。

在以后的研究中，重复上述制备方法，得到的产物熔点均为85℃-85.5℃,其用X-粉末衍射表征，如附图1(以下简称为专利CN102241690晶型)。

发明人在研究过程中发现，用甲醇精制得到了一种不同于上述白色固体产物的新晶型。该晶型体现出了优于现有技术CN102241690晶型的技术优势，因此也申请了新晶型专利。

专利“(5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3_2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型”(CN104098586)中公开了(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的一种晶型：

单斜晶系，P21/n空间群，晶胞中的分子数为4，

a＝14.174(3)A，alpha＝90deg.，

b＝5.9321(12)A，beta＝99.06(3)deg.，

c＝18.796(4)A，gamma＝90deg.，

晶胞体积1560.7(5)

晶胞中的分子堆积见附图2。

其用X-粉末衍射表征，如附图3。

晶体的制备方法，其特征在于：将式Ⅰ化合物加入8倍(重量—体积比)的甲醇中，搅拌加热到60℃,完全溶解后，过滤，滤液室温放置20-24小时，析出结晶。滤出该结晶，经室内干燥得到。纯度(HPLC：99.0％)，熔点：91.1-91.8℃。

以不同晶型化合物结构存在的能力被称为同质多晶现象，已知其存在于许多有机化合物中。这些不同的晶型被称作“多晶型物”，并在其结晶固态的堆积方式、几何排列和其他描述性质方面而不同。不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的物理性质，例如形状、颜色密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性等。