[发明专利]一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，属于化学 合成技术领域。

背景技术

如式1所示的光学纯的芳烃β-氨基醇和DPP-IV抑制剂奥格列汀 Omarigliptin、选择性CETP抑制剂安塞曲匹Anacetrapib及药物伊培 沙宗Ipenoxazone等药物的中间体，是一类重要的医药中间体，广泛 用于药物的合成。

关于取代的光学纯的芳烃β-氨基醇已经报道的常用合成路线， 通过henry反应，如式2所示，从苯甲醛(1)为起始物料，与硝基 乙烷亲核取代反应生成β-硝基醇化合物(2)，化合物(2)还原为 氨基，即得消旋的芳烃取代的β-氨基醇，要得到光学纯产物，需通 过拆分得到；该方法虽然简洁，但是其应用范围有限，主要是因为用 于其手性拆分的底物效果好的较少，且拆分收率很低。

如TakanoriOgawa等，用负载于纳米碳管的钕/钠不对称催化剂， 不对称催化Henry反应，以e.e>99％高选择性的得到反式产物。合 成路线如下式3所示，该合成方法存在以下缺点，催化剂没商业化、 不易获得，而且在较低温度：-60℃反应，收率较低，难以实现工业 化。

Sharpless不对称氨羟化反应，该可将烯烃直接转化成为手性β- 氨基醇类化合物。对于有些烯烃，Sharpless不对称氨烃羟化反应具 有20：1的高区域选择性和>98％e.e.的高对映选择性。

另有文献报道，通过Sharpless不对称氨羟化反应如下式5所示。 烯烃经Sharpless不对称双羟后，得到手性的双羟基化合物10，环合 为环氧丙烷类化合物8；然后叠氮化钠选择性开环得到化合物9，氢 化还原得目标物手性β-氨基醇类化合物10。

无论通过Sharpless不对称氨羟化反应或Sharpless不对称氨羟化 反应都通常使用手性配体，如式6所示，且羟基源来自K₂OsO₂(OH)₄。 由此可以看出以上两种方法不太适用于工业化生产。

如WO2006014357中所述，用于选择性CETP抑制剂安塞曲匹 Anacetrapib的合成，涉及手性β-氨基醇类化合物做为中间体，以 CBZ-L-丙氨酸，式7中的化合物11为起始原料，与weinreb胺盐酸 盐缩合得酰胺，式7中的化合物12，与3,5-双(三氟甲基)溴苯经格 氏反应，得氨基酮，式7中的化合物13，再被异丙醇铝还原并环化 得关键中间体14，手性β-氨基醇类化合物。反应过程如式7所示。

该合成方法虽然简单，但化合物4易消旋化，不适合长时间保存。 且步骤1中，使用到大量的缩合试剂，导致生产成本大幅升高。

关于美国默克公司研发的DPP-IV抑制剂奥格列汀Omarigliptin 的合成US2009/0187028，合成路线如下式8所示。与安塞曲匹 Anacetrapib的合成类似，不同之处在于因难以得到光学纯氨基酸， 化合物16，通过Rucl(η6-arene)((R,R)-DPEN)催化的不对称还原消 旋的氨基酮，化合物19，得到其关键中间体20，手性β-氨基醇类化 合物。

上述各个合成方法都存在一定缺陷，因此有必要开发一种新方法 来制备如光学纯的芳烃β-氨基醇等药物中间体，从而有助于降低该 类药物的生产成本。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种物料廉价易 得有利于降低成本、制备工艺简单，所得中间体结构稳定的医药中间 体式I化合物的制备方法。

其中R1为苯环上多位点取代的取代或未取代的C1-C6烷基，

如、2、5位取代的三氟甲基或2、4位取代的氟等；

其中R2为取代或未取代的C1-C6烷基；如、甲基、乙基、异丁 基等；

其中PG为保护基团，如CBZ-、BOC-等；

为达到上述目的，本发明采用以下方案：

一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于包括以下 步骤：

A、D或L-氨基酸起始物料与氯甲酸苄酯CBz-Cl或BOC酐 酸反应得化合物I-1；