[发明专利]一种NH‑1,2,3‑三唑化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种NH-1,2,3-三唑化合物的合成方法，属于有机及药物合成技术领域。

技术背景

1,2,3-三唑化合物是一类具有重要生理活性的含氮杂环化合物，广泛应用于防腐剂、农药、光学材料、染料、HIV-1抑制剂、抗菌素、选择性β₃-类肾上腺拮抗剂、抗病毒药物和抗惊厥剂。活性检测表明，4-芳基-NH-1,2,3-三唑化合物可作为人体蛋氨酸氨基肽酶抑制剂。最近的文献报道，一些4-芳基-NH-1,2,3-三唑化合物还具有吲哚胺2,3-双加氧酶抑制活性，是潜在的IDO抑制剂，因此NH-1,2,3-三唑化合物可以作为治疗癌症，阿尔茨海默病，白内障等多种人类重大疾病，市场前景广阔。

早期有机叠氮化合物和端炔的1,3-偶极Huisgen环加成反应合成的是1,4-二取代和1,5-二取代三唑的混合物。该反应需要在叠氮化合物或者炔基上连有强吸电子基团作为活化基团，且需要高温高压和较长的反应时间。因此，在合成1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物的应用上受到很大限制。1971年，Zefirow等报道了以NaN₃和硝基烯烃或腈基烯烃类化合物为原料，DMSO为溶剂，合成1H-1,2,3-三唑化合物的方法。该类反应虽然可以在室温条件下进行，但必须使用含硝基或腈基的烯烃作为原料，原料不易得，反应的通用性有限，且产率较低，只有10％～60％。1994年，Moltzen小组将芳炔加入TMSN₃中，在N₂保护下回流72h，经水洗去掉硅基后，得到NH-1,2,3-三唑，收率为76％。在没有Cu(I)催化下，反应需要较高温度和长时间的回流。2004年，Kim小组报道了2-吡啶基乙炔和TMSN₃在DMF中回流，合成4-(2-吡啶基)-NH-1,2,3-三唑，收率38％～71％。该方法反应温度较高，且产率不高。同年，Yamamoto等报道了在5mol％的CuI催化下炔和TMSN₃之间的环加成反应。该合成方法一DMF和MeOH(V:V＝9:1)为溶剂，100℃反应10～24h，合成4-取代-NH-1,2,3-三唑化合物的收率最高可达95％。该方法的缺点在于反应温度较高，且时间较长。2006年，Barluenga等提出了一种以(E)-β-溴代芳乙烯和NaN₃为原料合成1H-1,2,3-三唑化合物的有效方法，该方法以Pd₂(dba)3-Xantphos为催化剂，在Dioxane或DMSO溶剂中反应14～24h,几乎可以定量的完成转化。该方法的缺点在于反应要用到昂贵的钯系列催化剂，且反应时间较长。同年，Weinreb等以一种商品化的4-甲苯基乙烯基砜为原料，在酸催化下的MeOH体系中和NaN₃反应，合成了一种有价值的中间体β-4-甲基苯乙烯叠氮(TSE-N₃)。该中间体通过Cu(I)-催化的1,3-偶极环加成反应得到TSE-保护的1,2,3-三唑。在THF中用KOBu-t可以脱去保护基得到4-取代-1H-1,2,3-三唑，收率61％～93％。该方法的缺点在于合成步骤较多，反应时间较长。2007年，Cheng小组以自制的芳基炔腈为原料，和NaN₃环加成合成了一组4-芳基-5-腈基-NH-1,2,3-三唑，收率50％～80％。该方法的缺点在于反应需要较高的温度，且底物较难合成。2008年，Shi等报道了一种以硝基烯烃、NaN₃和芳醛为原料的三组分反应合成4,5-二取代-NH-1,2,3-三唑的新合成路线。反应以L-proline催化，在DMSO中室温反应8～10h，收率一般在70％～90％。

综上所述，以上合成NH-1,2,3-三唑化合物的方法均生成困难、反应时间长，反应温度高、产率低、可适底物少或合成困难、原料毒性大或安全性差、催化剂昂贵等缺点。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应时间短，条件温和，安全性好，产率高的NH-1,2,3-三唑化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明是通过以下的技术方案来实现的：一种NH-1,2,3-三唑化合物的合成方法，其特征在于：在Lewis酸催化剂的催化下，采用芳醛、硝基烃类与叠氮化钠一锅法制备而成；其反应式如Ⅰ所示：

其中，式Ⅰ中Ar为芳基或取代芳基；R为氢、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基或甲酸乙酯基。