[发明专利]新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途

说明书

本发明涉及一种新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途，具体涉及如式I所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，及其在制备抗抑郁药物中的用途。临床前药理学研究表明本发明的化合物具有与一线抗抑郁药物(如度洛西汀等)相当甚至更好的抗抑郁作用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途。

背景技术

抑郁症属于情感性精神疾病，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。抑郁症症状复杂，临床表现多样，主要有情绪低落、精力减退、运动迟缓、兴趣缺乏、睡眠障碍、认知功能障碍和食欲下降等，严重者可出现自杀行为。世界卫生组织预计到2020年，抑郁症将在“全球疾病负担”排名中居第二位。抑郁症由于其高发病率、高复发率、高致残率和高自杀率正引起世界各国的高度重视。在我国，约有20％的人有抑郁症状，有7％的人患有重度抑郁症，抑郁症发病率正逐年递增，抑郁症已占中国疾病负担的第二位，对国民和社会的危害日益严重。因此研究抑郁症的发病机制，开发安全有效的抗抑郁药物，对提高抑郁症患者生活质量、减轻社会负担具有重大意义。

抑郁的发病机制复杂，至今尚未完全阐明，普遍认为抑郁症是环境与遗传因素共同作用的结果，目前存在多种假说，主要有：单胺假说、受体假说、下丘脑-垂体-肾上腺素(HPA)轴负反馈失调假说、神经营养缺乏假说、神经元再生障碍假说等，但这些假说均不能全面解释该病的发病机制。经典单胺假说认为，脑内单胺递质如5-HT、NE功能不足是引发抑郁症的关键因素。药物治疗是抑郁症治疗的主要手段，临床上经典的抗抑郁药物多为靶向单胺系统设计，如单胺重摄取抑制剂，包括5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)、NE重摄取抑制剂(NRIs)、5-HT/NE双重重摄取抑制剂(SNRIs)、三环类抗抑郁药物(TCAs)及单胺氧化酶抑制剂等(MAOIs)。

近些年来，多靶标抗抑郁药物的研发正成为研究热点方向，以度洛西汀、文拉法辛为主要代表的SNRIs类抗抑郁药物已成为临床一线用药。与三环类抗抑郁剂比较，SNRIs靶标选择性好，不良反应少；与SSRIs类比较，SNRIs治疗有效率较高，对伴疼痛的重度抑郁症患者疗效更佳。文拉法辛作为第一个上市的SNRI，对其靶标，即5-HT转运蛋白和NE转运蛋白作用非常不均衡，临床前研究也表明其在低剂量下仅能升高5-HT含量，高剂量下才能同时升高两种神经递质，因此有学者认为文拉法辛并非真正意义上的SNRI。度洛西汀是目前上市的对靶标亲和力最高且作用最为均衡的SNRI类抗抑郁剂，市场占有率高，且FDA已批准包括抑郁症、广泛焦虑综合症、糖尿病周围神经痛、纤维肌痛、慢性肌肉骨骼痛等在内的多种适应症，度洛西汀对躯体疼痛的治疗作用对其抑郁症治疗具有增效作用。然而遗憾的是，度洛西汀具有明确的肝毒性，因此开发高效低毒的SNRIs仍然是抗抑郁药物开发的重要方向。

发明内容

本发明的发明人令人惊喜地发现发现一类具有优异抗抑郁活性的化合物，由此完成本发明。

本发明第一方面涉及式I所示化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，

其中，

R₁和R₂各自独立地选自氢和C_1-6烷基，任选地，所述C_1-6烷基被一个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

X选自N、O或S；

n为1、2或3。

在本发明的实施方案中，式I中位于酚羟基的邻、间或对位。

在本发明的优选实施方案中，所述式I化合物具有如下所示结构，

其中，各原子或取代基定义如本发明第一方面式I所述。