[发明专利]一种达沙替尼组合物片剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种达沙替尼组合物片剂及其制备方法，所述片剂的成分按重量百分比计包括：达沙替尼晶体24～28％、乳糖28～32％、微晶纤维素28～32％、羟丙纤维素2.8～3.5％、交联羧甲基纤维素钠8～9％、硬脂酸镁0.3～0.8％。本发明的达沙替尼组合物片剂经同步处方工艺及设备验证表明在初步放大生产中具有一定耐用性，重现性较好，处方及工艺符合实际生产要求，本发明的达沙替尼组合物片剂在高温、高湿、光照条件下相对稳定，长期和加速稳定性研究数据表明，本发明的达沙替尼组合物片剂在考察期内物理、化学性质基本稳定，所有检测指标符合既定标准且没有出现明显不良趋势。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种达沙替尼组合物片剂及其制备方法。

背景技术

慢性粒细胞白血病(Chronic Myelogenous Leukemia，CML)是一种发生在造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病。全球发病率1/10万～2/10万，占其他类型白血病15％～20％。平均发病年龄52岁但各年龄组均可发生，亚洲地区男性发病率为1.3/10万，女性发病率为0.7/10万。该病无显著性别差异，病程发展较慢。据统计，2010年在美国约有4870例新诊断病例并且有约440例死于该疾病。我国1986至1988年全国22个省(市、自治区)46个调查点进行的全国白血病发病情况调查结果显示，CML的年发病率为0.36/10万。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39～0.55/10万，均低于西方国家。由于近年来未再有大样本流行病学资料，同时缺乏全国白血病登记系统，中国CML的发病情况及患者特征与西方国家是否有所不同尚不清楚。

该病外周血中、晚幼粒细胞显著增多，体检可发现脾大，甚至巨脾。骨髓增生明显活跃，以中、晚幼粒细胞为主，原粒细胞不超过10％。95％的患者骨髓中可找到Ph染色体和(或)ber/～l融合基因。临床上分慢性期(chronic phase，CP)、加速期(acceleratedphase，AP)和急变期(blasticphase，BP或blastcrisis，BC)。慢性期中位生存3～5年，一旦转变为急性白血病，则在短期内死亡。现代CML治疗的主要目的是追求细胞遗传学缓解(即Ph+细胞消失率)和分子生物学缓解(即bcr/abl融合基因转阴率)，而非仅为血液学缓解，争取患者获得长期无病生存。近年来，随着分子生物学、免疫学及细胞遗传学等学科的飞速发展，对慢性粒细胞白血病的发病机制有了更深入的了解，并在此基础上探索了许多新的治疗方法。

90年代以前CML的预后相对较差，除异基因造血干细胞移植可以成功治愈CML外，大部分患者5年生存不足20％。接受常规化疗和α干扰素治疗的患者最终多出现对治疗耐药，表现为染色体克隆演变、嗜碱细胞增多、外周血原粒和早幼粒细胞增多，3-18个月后75％的病人将发生急变，其表现类似于高危或继发性急性白血病，90％将在6个月内死亡。

近年来随着对bcr/abl融合基因的研究，对其酪氨酸激酶的功能有了深入的了解，从而将靶向治疗的概念引入CML的治疗。第一个靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼(格列卫，酪氨酸激酶抑制剂)的开发不仅改变了疾病的预后，而且还促进了疗效监测方法的进步，在细胞遗传学基础上引入了分子生物学技术，能更好的检测微小残留疾病。

CML的传统治疗：

1、马利兰和羟基脲：马利兰是烷化剂，而羟基脲则选择性抑制细胞DNA合成，两个口服化疗药过去曾是CML的主要治疗手段。50-80％患者治疗后可达到血液学缓解，但很少有病人能达到细胞遗传学缓解，并且不能延缓疾病进展。目前多用于联合方案中，不再单独作为一线治疗方案。另外由于羟基脲副作用较马利兰少，并具有生存优势，已代替马利兰成为首选。羟基脲一般每次0.5-2.0g，每日2-3次，剂量依白细胞数调整。