[发明专利]一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法。

背景技术

左旋奥硝唑磷酸二钠为左旋奥硝唑的前体药物，是在奥硝唑基础上进一步开发的药物，具有水中溶解性好，更好的适合开发水溶性的给药制剂如冻干粉针。在制剂过程中无需加入能够导致不良反应的助溶性辅料，且输液对血管的刺激性低的优点，在抗厌氧菌和原生微生物感染上具有突出疗效，耐药性好已经得到了广泛的应用。但是，目前关于左旋奥硝唑磷酸二钠的制备方法还鲜有专利报道。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，适合工业化生产。

为了实现本发明的技术目的，本发明采用如下技术方案。

一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，包括如下步骤：

（1）磷酸中间体的合成：在洁净干燥的搪瓷反应釜中加入左旋奥硝唑和有机溶剂一，搅拌溶解均匀，保持温度为-10℃~50℃，开始滴加磷酸酯化剂，滴加时间为3-6小时，滴加完毕后，在20℃~25℃下反应3~6小时，当料液中左旋奥硝唑含量≤0.3%时，反应结束，减压蒸馏溶剂，得到磷酸中间体；

（2）左旋奥硝唑磷酸的合成：将步骤（1）中得到的磷酸中间体缓慢滴加到盛有纯水的搪玻璃反应釜中，滴加时间为3~6小时，滴加完毕后继续在20~25℃下搅拌2h，随后滴加质量分数为20%的碳酸氢钠溶液调节pH值至6.0，减压浓缩至水分蒸发完毕，再加入乙酸乙酯，搅拌反应30分钟后过滤，除去滤渣，所得滤液中加入沸程为60℃~90℃的石油醚，降温至-5℃-0℃，搅拌至无固体析出后，过滤，得到左旋奥硝唑磷酸；

（3）五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的合成：将步骤（2）中所得左旋奥硝唑磷酸加入到盛有溶剂二的搪玻璃反应釜中，搅拌溶解均匀后，再缓慢加入碱性钠化合物，继续搅拌反应2h，当液相中左旋奥硝唑磷酸含量≤0.1%时，反应结束，此时，将料液降温至-10℃~-5℃，搅拌8-10h，过滤，收集所得固体在40℃-45℃下干燥8-24h，得到五水合左旋奥硝唑磷酸二钠成品；

（4）检测分析：经热重分析，步骤（3）中所得产物含有五个结晶水。

优选的，所述步骤（1）中有机溶剂一为乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种。

优选的，所述步骤（1）中磷酸酯化剂为三氯氧磷或三溴氧磷。

更优选的，所述步骤（1）中开始滴加磷酸酯化剂的温度为20℃~30℃。

优选的，所述步骤（1）中磷酸酯化剂、有机溶剂一、左旋奥硝唑的质量比为1~3:2~4：1。

优选的，所述步骤（2）中纯水、乙酸乙酯、石油醚与步骤（1）中左旋奥硝唑的质量比为5~6:3~4:3~4:1。

优选的，所述步骤（3）中溶剂二是纯水、甲醇或乙醇中的一种或几种以任意比例混合。

优选的，所述步骤（3）中碱性钠化合物为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠中的一种。

优选的，所述步骤（3）中溶剂二、碱性钠化合物与步骤（1）中左旋奥硝唑的质量比为4~5:0.3~0.6:1。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的制备方法，以左旋奥硝唑为原料，用有机溶剂溶解，与三氯氧磷或三溴氧磷反应，然后水解，即得左旋奥硝唑磷酸。以水、甲醇或乙醇为溶剂，将左旋奥硝唑磷酸与碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠反应、重结晶后，制备得五水左旋奥硝唑磷酸二钠。本发明提供的制备方法还具有工艺简单，收率高、纯度高的优点，适合工业化生产。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例对发明作详细的说明。

实施例1

一种五水合左旋奥硝唑磷酸二钠的生产方法，包括如下步骤：

（1）磷酸中间体的合成：在洁净干燥的2000L搪瓷反应釜中加入220kg左旋奥硝唑和800kg乙酸乙酯，搅拌溶解均匀，保持温度为20℃~30℃，开始滴加320kg三氯氧磷，滴加时间为5小时，滴加完毕后，在20℃~25℃下反应5小时，当料液中左旋奥硝唑含量≤0.3%时，反应结束，减压蒸馏溶剂，得到磷酸中间体；