[发明专利]一类含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性评价

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一类含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的衍 生物、其制备方法及应用。

发明简介

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见疾病。寻找有效的抗肿瘤药物与方法， 彻底攻克癌症，是一项世界性的难题。虽然抗肿瘤药物化学结构和作用机制是 各种各样，但是目前临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效较差、毒 副作用大以及容易产生多药耐药性等诸多缺点。因此发现高效低毒的新型抗肿 瘤药物，仍是一项极其重要的研究课题。

微管是细胞骨架的主要组成部分，由α微管蛋白(α-tubulin)和β微管蛋 白(β-tubulin)异二聚体组成，具有维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物 质输送等过程中起着重要作用。抗微管药物已经成为一种主要的化疗药物，广 泛应用于临床各类肿瘤治疗中。微管蛋白抑制剂通过与微管蛋白特定位点结合， 影响和干扰微管蛋白的聚合和解聚的动力学，进而阻断M期纺锤体的形成。使 肿瘤细胞生长停滞于G2/M期。临床上应用的微管蛋白抑制剂主要有以紫杉醇为 代表的抑制微管蛋白解聚药物和以长春碱类为代表的抑制微管聚合药物。然而， 上述药物毒副作用大、易产生耐药性、结构复杂、合成难度大等问题。寻找新 型、高效、低毒的微管抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究的一个热点。直到 1987年美国国家癌症研究所从南非矮生柳树中发现了天然活性产物CA-4。CA- 4是一类结构简单的顺式二苯乙烯类化合物，它是目前已知的微管蛋白抑制剂 中活性最强的化合物之一。然而CA-4水溶性差、生物利用度低，而且给药后 CA-4很容易转变为无药理活性的结构相对稳定的反式结构。因此为了克服这一 缺点，国际上近年来围绕CA-4的结构进行了改造，作了大量的工作，已合成了 数百个CA-4衍生物，我们这发明就是根据CA-4进行结构改造。

发明内容

本发明的目的在于提供一类肉桂酰腙骨架的多甲氧基的抗肿瘤化合物的制 备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。

技术方案：

一类肉桂酰腙骨架的多甲氧基的衍生物，其结构如式所示：

其中，R₁选自：-H、-OCH₃；R₂选自：-H、-Br；R₃选自：3，4，5-OCH₃、 3，4-OCH₃、2-OCH₃、3-OCH₃、4-OCH₃、2，4，5-OCH₃、2-OH、3-OH、4-OH、2- F、3-F、4-F、2-Br、3-Br、4-Br、4-Cl、4-NO₂。

其具体结构如下：

制备方法包括如下步骤：

步骤1.室温条件下，向反应容器中依次加入结构A化合物、HOBt和 EDC·HCl，在乙腈中反应2小时。然后把反应物移至0～10℃加入水合肼。TLC 跟踪反应，充分反应后，得到结构如式B所示的化合物。

步骤2.向反应容器中依次加入结构如式B所示的化合物以及结构如式C所 示的化合物，乙酸作催化，在无水乙醇体系中回流，TLC跟踪反应。充分反应 后，得到结构如式D所示的化合物。

式A～D中，R₁选自：-H、-OCH₃；R₂选自：-H、-Br；R₃选自：3，4，5- OCH₃、3，4-OCH₃、2-OH、2-OCH₃、3-OCH₃、4-OCH₃、2，4，5-OCH₃、3-OH、4- OH、2-F、3-F、4-F、2-Br、3-Br、4-Br、4-Cl、4-NO₂。

本发明对人肝癌细胞(HEPG2)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人肺癌细胞 (A549)有明显的抑制作用，因此本发明的含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的衍生 物可以应用于制备抗肿瘤药物。

具体实施方式

在某个具体的实施例中，本发明的制备过程和相关产物的结构式如下所述：

一种制备上述含肉桂酰腙骨架的多甲氧基的抗肿瘤化合物的方法，它包括 以下步骤：