[发明专利]续随子二萜醇衍生物的转化方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途

说明书

本发明属生物药物领域，涉及续随子二萜烷型化合物的微生物转化方法。本发明利用诺卡氏菌Nocardia sp.NRRL 5646对续随子二萜醇及7‑羟基续随子二萜醇进行微生物转化，制备得到3‑羰基续随子二萜醇和7‑乙酰氧基续随子二萜醇衍生物；经实验证实，其中的3‑羰基二萜醇极性降低，较底物具有更好的细胞毒活性，为具开发价值的抗肿瘤先导化合物。

技术领域

本发明属生物药物领域，涉及续随子二萜烷型化合物的转化方法，具体涉及利用已知微生物对续随子二萜醇及其衍生物进行微生物转化，制备具有抗癌活性的续随子二萜烷型衍生物。

背景技术

现有技术公开了续随子二萜烷型化合物属于二萜骨架的天然产物，具有较明显的抗肿瘤活性与抗肿瘤多药耐药性（MDR）。构效关系研究表明，其母核上取代基的差异能明显改变该类化合物的抗肿瘤活性和MDR活性。

有研究公开了续随子二萜烷型化合物是从大戟科植物续随子Euphorbia lathyris L.中首次分离得到（Tetrahedron Letters, 1971, 18: 1325-1328）。随后从其他植物中也陆续分离得到多种续随子二萜烷型衍生物，如从大戟科植物Euphorbia lagascae中分离得到5个具有诱导肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤多药耐药性的续随子二萜醇酯衍生物（Planta Medica, 2005, 72: 162-168）。现阶段研究表明，续随子烷型二萜除了具有细胞毒活性、抗肿瘤多药耐药性外，还具有一定的抗艾滋病毒活性（Journal of NaturalProducts, 2011, 74: 1221-1229）。目前，对续随子二萜烷型化合物的结构修饰主要停留在对其侧链酯键的水解和侧链羟基的酰化等方面，其中也得到了一些活性更好的抗肿瘤多药耐药性衍生物（Bioorganic Medicinal Chemistry, 2014, 22: 6392-6400）。为了发现活性更强的续随子二萜烷型先导化合物，有必要探索其他方法对该类化合物进行结构修饰，以进一步探索和发现其结构与活性之间的关系。

微生物转化是利用微生物生长过程中合成的特异酶完成特定生化反应。据报道，微生物在生长过程中可以合成多种酶，催化不同反应，例如氧化反应、还原反应、水解反应、脱氢反应、缩合反应和开环反应等，这类酶催化反应具有特异性和专属性，相对于化学反应，在底物的非活性碳原子上进行反应更高效环保。

因此，利用微生物对续随子二萜烷型化合物进行转化研究，以期获得一些难以用传统化学合成制备的特异位点的转化产物，迄今为止尚未见有关续随子二萜类化合物的微生物转化研究的报道。

发明内容

本发明的目的是提供续随子二萜烷型化合物结构改造的方法，具体涉及通过微生物转化法制备具有抗癌活性的续随子二萜烷衍生物。

本发明使用诺卡氏菌 (Nocardia sp. NRRL 5646) 分别对续随子二萜醇(Lathyrol)和7β-羟基续随子二萜醇（7β-hydroxylathyrol）进行了微生物转化，获得式（Ⅰ）结构通式的续随子烷型二萜衍生物：

（Ⅰ）

经鉴定，所获得的续随子烷型二萜衍生物化合物为：

化合物1 3-羰基续随子二萜醇：R₁ = =O, R₂ = H

化合物2 7β-乙酰氧基续随子二萜醇：R₁ = β-OH, R₂ = OAc 。