[发明专利]四氢二氮杂卓并喹唑啉类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类杂环并喹啉类化合物及其制备方法。

背景技术

喹唑啉类化合物是众多天然生物碱的主要框架，是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，已经在农药和医药等领域有着广泛的应用。其具有抗癌、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗结核等多种药理作用(J.Med.Chem.1996，39，5176.；J. Med.Chem.2000，43，1910.；Farmaco2000，55，725.；ActaPhys.-Chim.Sin.2006，22，1372.； Antiviral Res.2007，74，34.；Eur.J.Med.Chem.2009，44，3046.；Chem.Pharm.Bull. 2009，57，580.；J.Chromatogr.，B 2010，878，1285.)，有些喹唑啉类化合物已成功商品化，如杀菌剂氟喹唑、杀螨剂喹螨醚和抗癌药物易瑞沙等。而杂环并喹啉类化合物同样也是一类具有生物活性的分子，其具有良好的抗菌、抗癌、抗寄生虫活性(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2003，336，560.；Biologia(Bratislava)2004，59， 741.；J.Chem.Res.2006，7，461.；Eur. J.Med.Chem.2009，44，3330.；Eur.J.Med. Chem.2009，44，1188.；Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2009，342，651.)。尽管杂环并喹啉类化合物合成方法已有诸多报道，但合成七元杂环并喹啉类化合物，尤其是运用[4+3]环化方式合成具有光学活性的杂环并喹啉类化合物尚属空白。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型杂环并喹啉类化合物及其制备方法。

根据本发明的方法，在膦催化剂I催化下，将化合物1和化合物2混匀于溶剂中进行环加成反应，反应完毕可得到杂环并喹啉类化合物3；在手性膦催化剂II的催化下，反应完毕可得到手性(S，S)杂环并喹啉类化合物4。该反应为有机膦催化的[4+3]环加成反应，其合成路线如下：

所述的反应物中和产物中，R¹选自H、C_1-20烷基，F、Cl、Br、C_1-20的烷氧基、 NO₂、CN、SO₃H等各种供电子或吸电子基团中的任意一种，苯基或取代苯基，五元杂环基或C_1-20环烷基，R²选自C_1-20烷基、苄基或取代苄基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基中的任意一种。

所述碳原子总数为1-20的烷基、烷氧基或环烷基中，烷基、烷氧基或环烷基碳原子总数优选为2-8。

所述的取代苯基、取代苄基及取代萘基中的取代基至少为氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、烷基、烷氧基，三氟甲基中至少一种。

上述的制备方法中，所述膦催化剂I为三烷基膦、烷基二芳基膦、二烷基芳基膦、二(二芳基膦基)烷烃或三芳基膦中的至少一种。其中三烷基膦具体可为三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦或三环基膦中的至少一种；所述烷基二芳基膦为甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、丙基二苯基膦、异丙基二苯基膦、丁基二苯基膦、叔丁基二苯基膦或环己基二苯基膦中的至少一种；所述二(二芳基膦基)烷烃为二(二苯基膦基)甲烷、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷1，4-二(二苯基膦基)丁烷1， 5-二(二苯基膦基)戊烷1，6-二(二苯基膦基)己烷中的至少一种；所述二烷基芳基膦为二甲基苯基膦、二乙基苯基膦、二丙甲基苯基膦、二异丙基苯基膦、二丁基苯基膦、二叔丁基苯基膦或二环己基苯基膦中的至少一种；所述三芳基膦为三苯基膦、三(4-甲基苯基)膦、三(4-氟苯基)膦或三(五氟苯基)膦中的至少一种。优选三苯基膦、三丁基膦、乙基二苯基膦、甲基二苯基膦、二甲基苯基膦中的至少一种。

上述的制备方法中，所述手性膦催化剂II为：如下 所示P1、P2、P3、P4、P5、 P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12、P13、P14、P15、P16、P17、P18、P19。

所述加成反应的溶剂可为甲醇、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、DMSO和三氟甲苯中的任一种。优选为二氯甲烷，氯仿，甲苯和四氢呋喃中的一种。