[发明专利]促进伤口愈合的方法

说明书

本申请为2009年5月13日提交的发明名称为“促进伤口愈合的方法” 的PCT申请PCT/US2009/043854的分案申请，所述PCT申请进入中国国 家阶段日期为2010年11月16日，申请号为200980117757.6。

相关申请

本申请要求在35USC119(e)下于2008年5月16日提交的序号为 61/127,947的美国临时专利申请的优先权，其全部内容引入本文作为参考， 用于所有目的。

技术领域

本发明涉及促进伤口愈合并减少瘢痕形成的方法。本发明描述的方法 利用松弛素的给药。

背景技术

伤口经常在愈合后留下明显且难看的瘢痕，并且得到的组织比周围组 织脆弱，因为胶原在其最初位置不愈合。多种方法已试图增强伤口愈合并 减少瘢痕形成，例如施用硅板至皮肤表面以减少隆起的瘢痕形成。一些局 部用霜剂和凝胶剂也作为用于瘢痕的药物出售，声称改善所述瘢痕的外观。 然而，许多这样的方法没能提供所声称的解决方案。例如，当在盲法试验 中进行测试时，用于促进瘢痕减少的局部用霜剂还未被证明具有效能，因 为它们通常不能提供受伤后重新形成的胶原网状结构。

根据MattsonJack集团的市场研究，在2004年美国总共4200万例手 术操作中，34％的患者处于缺乏免疫力的愈合的高度风险中。该研究表明 目前市场上有效的疗法具有低满意度，且对加速手术愈合的治疗有巨大兴 趣。因此，提供促进伤口愈合的有效药物治疗具有明确的市场需求。具体 地，常常期望提高急性伤口(例如穿透性损伤、烧伤、神经损害乃至由选择 性外科手术引起的伤口)、慢性伤口(例如糖尿病性溃疡、静脉溃疡或褥疮 溃疡)或对于通常缺乏免疫力的愈合的个体(例如老年人或糖尿病个体)的伤 口的愈合速率。在所有这些实例中，伤口会严重影响个体的生活质量，甚 至导致死亡。例如，伤口部位的细菌感染会妨碍愈合过程，并导致威胁生 命的并发症。因此，人们期望临床上尽可能地提高愈合速率。

伤口愈合过程是复杂的一系列事件，其开始于损伤那一刻并可能持续 数月至数年。具体地，成人组织中的伤口愈合是复杂的修复过程。例如， 皮肤的修复过程包括许多专门化的细胞在伤口部位募集、细胞外基质和基 底膜沉积、血管发生、选择性蛋白酶活性以及表皮细胞再生(Singer和Clark, TheNewEnglandJournalofMedicine,341:738-743,1999)。

在伤口愈合过程中有三个不同阶段。首先，在炎性阶段(其通常出现在 伤口发生的那一刻至最初的二至五天)，血小板聚集以沉积颗粒、促进纤维 蛋白的沉积并刺激生长因子的释放。白细胞转移至伤口部位并开始从所述 伤口消化并运送走碎屑。在该炎性阶段期间，单核细胞也转变为巨噬细胞， 其释放刺激血管发生和成纤维细胞生成的生长因子。

第二，在增殖阶段(其通常出现在两天至三周)，肉芽组织形成且上皮形 成开始。成纤维细胞，其为该阶段中的关键细胞类型，增殖并合成胶原以 填充伤口并提供上皮细胞生长的牢固基质。因为成纤维细胞产生胶原，血 管化延伸至附近的血管以向再生组织供给营养。血管的红襻(redloop)赋予 伤口粒状外观，因此称为“粒化的”组织。上皮形成包括上皮细胞从伤口 表面迁移以封闭伤口。上皮细胞被该需要驱使去接触相似类型的细胞并由 充当这些细胞移动的网格的纤维蛋白链网络引导。称为成肌纤维细胞的收 缩细胞出现在伤口中，并帮助伤口闭合。这些细胞具有胶原合成及收缩性， 并在粒化的伤口中常见。

第三，在重塑阶段(伤口愈合的最后阶段，其可能从第三周发生直至数 年)，瘢痕中的胶原经历反复降解和再合成。在此阶段，新形成的皮肤的抗 拉强度增加。