[发明专利]一种合成头孢曲松钠的方法

说明书

本发明公开了一种合成头孢曲松钠的方法，将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入到盛有碳酸二甲酯的反应容器中，30～40℃搅拌反应1～2小时，随后加入化合物Ⅲ，边搅拌边加入PEG‑800，搅拌10～20分钟后加入三乙胺，8～10℃搅拌反应3～4小时，然后滴加氢氧化钠溶液至pH＝7，加入过量丙酮，析出白色结晶，干燥即得化合物Ⅴ。本发明将7‑ACA、硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链三部分进行一锅法反应，不经分离，连续缩合。在反应过程中不使用昂贵的试剂，采用绿色低毒的碳酸二甲酯作为反应溶剂，在PEG‑800形成的均相环境中，步骤简单，高收率获得高纯度的头孢曲松钠。而且，本发明有效避免了放大效应，特别适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种合成方法，具体涉及一种一锅法合成头孢曲松钠的方法。属于医药技术领域。

背景技术

头孢曲松钠，Ceftriaxone Sodium(Rocephin)是第三代头孢菌素类抗生素，对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对该药的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对该药耐药。多数脆弱拟杆菌对该药耐药。

头孢曲松钠为白色或类白色结晶性粉末，无臭，在水中容易溶解，在甲醇中微溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。其结构式如下：

头孢曲松钠是由7-氨基头孢烷(7-ACA,化合物Ⅱ)母核，硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链三部分构成，故其可以看做是由7-ACA分别与后两者缩合而得。目前广泛采用的是先3位后7位0合成路线，即以7-ACA为原料，先经历3位三嗪杂环取代，再进行7位侧链氨噻肟杂环的N-酰代反应。之后再通过溶析结晶分离提纯得到头孢曲松钠产品。目前工艺虽然能够满足生产的基本需求，但是产品收率、纯度等仍有相当大的进步空间，这些指标直接影响到厂家的生产效益。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种合成头孢曲松钠的方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种合成头孢曲松钠的方法，将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入到盛有碳酸二甲酯的反应容器中，30～40℃搅拌反应1～2小时，随后加入化合物Ⅲ，边搅拌边加入PEG-800，搅拌10～20分钟后加入三乙胺，8～10℃搅拌反应3～4小时，然后滴加氢氧化钠溶液至pH＝7，加入过量丙酮，析出白色结晶，干燥即得化合物Ⅴ；其中，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的物质的量之比为1：1.1～1.2：1.1～1.2，化合物Ⅰ和碳酸二甲酯、PEG-800、三乙胺的质量比为1：0.2～0.3：0.2～0.3：0.05～0.1；其反应式如下：

优选的，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的物质的量之比为1：1.1：1.1。

优选的，化合物Ⅰ和碳酸二甲酯、PEG-800、三乙胺的质量比为1：0.2：0.2：0.05。

优选的，将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入到盛有碳酸二甲酯的反应容器中，35℃搅拌反应1小时。

优选的，加入化合物Ⅲ后，边搅拌边加入PEG-800，搅拌10分钟后加入三乙胺。

优选的，加入三乙胺后，10℃搅拌反应4小时。

优选的，氢氧化钠溶液中氢氧化钠的质量浓度为5％。

优选的，所述干燥为20～30℃真空干燥。

本发明的有益效果：