[发明专利]一种头孢唑南的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备工艺，具体涉及一种头孢唑南钠的制备工艺。属于医药技术领域。

背景技术

头孢唑南为第四代半合成头孢菌素，具广谱抗菌活性，作用机制与其它头孢菌素类药相似。头孢唑南对β-内酰胺酶稳定，对青霉素结合蛋白(PBP)1a、1b、3有高度亲和力，通过抑制肽多糖形成交联，抑制细菌细胞壁的合成而达杀菌作用。对于耐甲氧西林、头孢烯的金黄色葡萄球菌，因对其出现的特异性青霉素结合蛋白(PBP)2也具有亲和性，故也显示出抗菌活性。

本品对葡萄球菌属、链球菌属及对甲氧西林、头孢烯耐药的金色葡萄球菌等革兰阳性菌，肠杆菌属、沙雷菌属、拟杆菌属等革兰阴性菌均有较强的抗菌作用。静脉给药后，吸收良好，药物吸收后可向胆汁及胆囊组织移行，也可向痰液、子宫、卵巢、骨盆死腔渗出液、骨髓、脑脊髓液等移行，少向乳汁移行。该品主要经肾随尿液排泄。

头孢唑南的结构式如下：

目前尚没有可供工业化生产的成熟制备工艺。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种头孢唑南的制备工艺。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种头孢唑南的制备工艺，包括步骤：

(1)称取7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ)、AE-活性酯(MAEM，化合物Ⅱ)，混合后研磨均匀，之后加入化合物Ⅲ和三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入聚乙二醇400，搅拌2～5分钟；

(2)450W微波反应2～3分钟，800W微波反应2～3分钟，1000W微波反应3～5分钟；

(3)反应结束后，反应残余物用0～5℃冷水洗涤，将剩余固体溶于乙酸乙酯，加入0～5℃石油醚，析出白色固体，干燥即得化合物Ⅳ；

其中，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和化合物Ⅲ的物质的量之比为1：1～1.2：1～1.2，7-氨基头孢烷酸、三乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙酯和石油醚的质量比为1：8～10：10～12：18～24：5～8；其反应式如下：

优选的，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和化合物Ⅲ的物质的量之比为1：1.1：1.1。

优选的，7-氨基头孢烷酸、三乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙酯和石油醚的质量比为1：9：11：20：7。

优选的，步骤(2)为450W微波反应2分钟，800W微波反应3分钟，1000W微波反应4分钟。

优选的，步骤(3)中，白色固体在40～50℃条件下真空干燥。

进一步优选的，干燥时间为4～6小时。

本发明的有益效果：

本发明采用微波一锅法反应，在三乙胺的碱性作用下，表面活性剂聚乙二醇400使得各反应物充分接触，操作简便，反应时间短，可以高收率获得高纯度的头孢唑南。本发明后处理方法简单，乙酸乙酯溶解后用冷石油醚即可析出高纯度的头孢唑南，所使用的各种原料价格便宜，大大缩减了工艺成本。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

本发明的反应路线如下：

实施例1：

本发明的一种头孢唑南的制备工艺，包括步骤：

(1)称取2.72g 7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ，MW272，0.01mol)、3.5gAE-活性酯(MAEM，化合物Ⅶ，MW350，0.01mol)，混合后研磨均匀，之后加入1.18g化合物Ⅲ(MW118，0.01mol)和21.76g三乙胺，搅拌使固液相充分接触，加入27.2g聚乙二醇400，搅拌2分钟；

(2)450W微波反应2分钟，800W微波反应2分钟，1000W微波反应3分钟；

(3)反应结束后，反应残余物用0℃冷水洗涤，将剩余固体溶于48.96g乙酸乙酯，加入0℃13.6g石油醚，析出白色固体，40℃条件下真空干燥4小时即得5.02g化合物Ⅳ(MW513)，产率97.9％，纯度99.9％以上，单杂小于0.01％，乙酸乙酯和石油醚残留均小于0.001％；