[发明专利]一种噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其药物组合物、制备方法和用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药或药学上可接受的盐，所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的制备方法，包含所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的组合物和所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的用途。本发明还涉及所述化合物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐及含有所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐的组合物作为GPR40激动剂在制备治疗代谢性病症例如糖尿病等疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药或药学上可接受的盐，所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的制备方法，包含所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的组合物和所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的用途。本发明还涉及所述化合物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐及含有所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐的组合物作为GPR40激动剂在制备治疗代谢性病症例如糖尿病等疾病的药物中的用途。

背景技术

二型糖尿病是一种严重危害人类健康的代谢性疾病。据统计，目前全球已有超过3亿的二型糖尿病患者。其主要特点表现为由于胰岛素抵抗导致的高血糖。血糖浓度过高将带来一系列并发症的风险如心血管系统疾病、糖尿病肾病、糖尿病足、失明等。目前治疗二型糖尿病的主要手段就是通过口服或注射降糖药物控制患者的血糖浓度。由于二型糖尿病患者需要长期服药控制血糖，所以这对抗二型糖尿病药物的安全性提出了更高的要求。虽然目前已批准上市了多种抗二型糖尿病药物，但是多数药物在降血糖的同时会伴有导致低血糖的副作用。此外，一些药物还会引起胃肠道不适、水肿、骨折风险增高等副作用。因此，开发安全性高且口服有效的新型抗二型糖尿病药物一直是药物化学家努力的方向。

GPR40，又称为FFA1，是GPCR家族中的一员，主要分布于胰岛β细胞和肠内分泌细胞I、K和L细胞。激动GPR40能够诱导葡萄糖依赖的胰岛素分泌，即GPR40激动剂仅在血糖浓度高时，才会促进胰岛素分泌。这样就大大地降低了产生低血糖的风险，为开发更安全的抗二型糖尿病药物提供了理论基础。因此GPR40也成为了当今备受关注的抗二型糖尿病的潜在靶点。

目前已有多家公司开发的GPR40激动剂进行过临床实验研究，例如Takeda公司的TAK-875(ACS Med Chem Lett 2010,1,290-294)曾进入三期临床；Tobacco(WO 2009/054479)、Amgen、Eli Lilly(WO 2011/046851)、恒瑞(Bioorg Med Chem Lett 2013,23,2920-2924)和Piramal(WO 2013/128378)等公司的化合物也进行了二期或一期临床实验。

另外，还有一系列化合物处于临床前研究(ACS Med Chem Lett 2013,4,551-555；ACS Med Chem Lett 2013,4,441-445；WO 2012/011125；ACS Med Chem Lett 2015,6,266-270；US 2013/0172248；WO 2014/078608；WO 2014/130608)。

尽管已有不少GPR40激动剂被相继报道，研发高活性的新结构GPR40激动剂仍然具有非常重要的科学研究和临床应用价值。本发明设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的GPR40激动活性和体内降血糖活性。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种通式(I)所示的噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药或药学上可接受的盐：

其中，