[发明专利]苯乙醇胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种由以下式I表示的苯乙醇胺衍生物，该苯乙醇胺衍生物可以作为β2受体激动剂。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为苯乙醇胺衍生物及其药学上可接受的盐，前药，片剂和溶剂化合物及其制备方法，以及包含这些物质的药物组合物。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)简称慢阻肺，是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。我国对7个地区20245名成年人的调查资料显示，我国40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2％。世界银行/世界卫生组织的资料表明，至2020年慢阻肺将位居世界疾病经济负担的第5位、全球死亡原因的第3位。慢阻肺患者每年发生0.5～3.5次急性加重，慢阻肺急性加重(AECOPD)是慢阻肺患者死亡的重要因素之一，也是慢阻肺患者医疗费用居高不下的主要原因。AECOPD对患者的生活质量、肺功能、疾病进程和社会经济负担产生严重的负面影响。因此，预防、早期发现和科学治疗AECOPD是临床上的一项重大和艰巨的医疗任务。目前临床治疗慢性阻塞性肺疾病的药物主要为肾上腺素受体激动剂,抗胆碱能药，皮质类固醇和磷酸二酯酶-4抑制剂。

肾上腺素受体激动剂包括非选择性的肾上腺素β受体激动剂如异丙肾上腺素及选择性心脏β1受体激动剂如多巴酚丁胺，选择性β2受体激动剂如沙丁胺醇、叔丁、喘宁等。β2受体激动剂其通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及其介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等缓解哮喘症状。此类药物较多，可分为短效(作用维持4～6h)和长效(维持12h)β2受体激动剂。后者又可分为速效(数分钟起效)和缓慢起效(半小时起效)两种。已上市的药物有奥达特罗(Olodaterol)和维兰特罗(Vilanterol)等。由于β2受体激动剂药物可以松弛支气管平滑肌，这类药物也被用于治疗哮喘。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种由以下式I表示的苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐，该苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐可以作为β2受体激动剂。由于只需每天用药1次，故能提高患者的依从性，可以作为一种长效、速效的β2受体激动剂使用：

其中R为由一个或多个卤素原子、C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代或未取代的含有选自O、S、N中一个或多个杂原子的五元或六元杂环基；由一个或多个卤素原子取代的或未取代的苯并含有选自O、S、N中一个或多个杂原子的五元或六元杂环基；由一个或多个卤素原子取代的或未取代的苯并五元或六元脂肪环基；C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基C1-C4烷基取代的或未取代所述卤素原子选自F、Cl、Br。

优选地，根据本发明的苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R为由一个至三个卤素原子、甲基或环丙基取代或未取代的含有S原子的五元杂环基；由一个至两个卤素原子取代的或未取代的苯并含有选自O、S中一个或两个杂原子的五元或六元杂环；苯并五元脂肪环基；甲氧基、甲基或甲氧基甲基取代的或未取代所述卤素原子选自F或Cl。

优选地，根据本发明的所述式I表示的苯乙醇胺衍生物或其药学上可接受的盐选自以下化合物中的一种：

本发明的另一个目的在于提供由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法选自以下路线之一：

路线A：

步骤1：反应器中用氮气置换，0℃条件下，向乙二醇的二氯甲烷溶液中加入吡啶，搅拌过程中滴加叔丁基二甲基硅烷基氯的二氯甲烷溶液，室温反应过夜，加入正己烷，依次用水和饱和食盐水萃洗，有机相干燥，过滤，浓缩。硅胶柱纯化得到化合物1-1。