[发明专利]一种长循环脂质-聚合物杂化纳米粒及其制备方法

说明书

本发明公开了一种长循环脂质‑聚合物杂化纳米粒及其制备方法。本发明的纳米粒以阳离子脂质和可生物降解聚合物的混合物为壳材，药物和/或蛋白质为芯材，采用具有良好生物相容性的聚乙二醇和内源性的肝素协同作用来构建粒径大小均匀、包封率高、生物相容性高、结构稳定性好、体内半停留时间高达70小时以上的长循环脂质‑聚合物杂化纳米粒。本发明的制备方法工艺简单，操作过程方便，可实验室小规模生产，也可工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种长循环脂质-聚合物杂化纳米粒及其制备方法，更具体涉及以具有良好生物相容性的聚乙二醇和肝素协同修饰的脂质-聚合物杂化纳米粒及其制备方法。

背景技术

纳米药物载体是一种极具潜力和发展前景的药物输送体系。目前较普遍的两类载体是脂质体和聚合物纳米粒。脂质体具有较好的生物相容性，但是其力学性质不稳定，药物包封率低且容易泄露。聚合物纳米粒具有较好的力学稳定性，药物包封率高，能有效地控制药物释放，但其生物相容性较差。脂质-聚合物杂化纳米粒是近年来基于脂质体和聚合物纳米粒开发的一种新型药物载体，兼有脂质体和聚合物纳米粒两者的优点。

载药脂质-聚合物杂化纳米粒进入体内后，被机体视为异物，人体产生抗体与之吸附。血浆中的多种成分如血浆蛋白、脂蛋白、免疫蛋白、补体C蛋白等也吸附到纳米粒上，即调理过程，从而加速巨噬细胞的识别、吞噬，最终从体循环中被清除掉。这产生一个隐患：药物还未到达靶向部位发挥作用而富集于单核巨噬细胞系统，导致其定位作用大打折扣，极大地影响其治疗效果。因此，体内循环时间短是目前制约载药脂质-聚合物杂化纳米粒广泛应用的瓶颈问题。

采用聚合物进行表面修饰是目前公认的构建长循环纳米粒的有效手段之一，常用的修饰材料有聚乙二醇(PEG)、聚多糖、聚乙烯醇等。其中，PEG是目前报道最常用最有效的修饰材料，例如，公开号为CN103637988A的专利一种姜黄素长循环脂质体的制备方法、公开号为CN103006563A的专利一种长循环纳米粒的制备方法。目前，聚多糖(葡聚糖、水溶性壳聚糖等)已被证实能够延长纳米粒在体内的停留时间。例如，公开号为CN101874781的专利疏水改性葡聚糖修饰的长循环脂质体及其制备方法、公开号为CN101766584B聚乙二醇/水溶性壳聚糖协同修饰的长循环可降解聚合物纳米微囊及其制备方法。

目前尚未见关于长循环脂质-聚合物杂化纳米粒的技术报道，也未见对于脂质-聚合物杂化纳米粒进行表面修饰的技术报道。

发明内容

本发明第一个目的是提供一种具有更长血液半停留时间(长循环)的脂质-聚合物杂化纳米粒。

在本发明的第一方面，提供了一种聚乙二醇/肝素协同修饰的长循环脂质-聚合物杂化纳米粒，所述纳米粒包括：

(a)以药物和/或蛋白质为芯材(即芯材为药物和/或蛋白质，其中所述的药物为水溶性药物，水溶性药物为非蛋白质化合物或提取物)；

(b)以阳离子脂质和含有聚乙二醇生物可降解性聚合物的混合物为壳材，

并且所述的壳材包裹所述的芯材，并且在所述壳材中聚乙二醇共价键合于聚合物；

(c)肝素外层，所述的肝素外层包覆于所述的壳材上。

与现有技术相比，肝素是存在于人体内的一种聚多糖，长期以来被作为抗凝药物用于临床。一方面，肝素为内源性聚阴离子，具有良好的生物相容性，生物可降解性以及亲水性，用于纳米粒表面修饰有利于提高其稳定性、生物相容性和亲水性；另一方面，由于聚乙二醇不带电荷，阴离子的肝素可以调控带正电荷的脂质-聚合物杂化纳米粒表面为中性；有利于躲避巨噬细胞对纳米粒的吞噬。聚乙二醇/肝素协同修饰可大幅度延长脂质-聚合物杂化纳米粒的体内循环时间(血液半停留时间高达70小时以上)，以获得更充足的时间到达病变靶位，实现长效、高效的治疗效果。此外，肝素可与多种蛋白质结合，这一特性有望提高纳米粒的肿瘤靶向性。