[发明专利]芦丁类药物在制备预防或治疗药物性心脏毒性的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种芦丁类药物在制备预防或治疗药物性心脏毒性的药物中的应用。

背景技术

肿瘤疾病目前属于人类的多发病之一，给患者带来了较大痛苦，目前肿瘤的治疗多以化学治疗为主，然而对患者进行化学治疗的同时，由于治疗药物的副作用，又给患者增加了疾病本身以外的痛苦，轻微的如头痛、恶心、乏力，严重的如脱发、肝肾及心脏毒性等等。

蒽环类药物，如表柔比星、吡柔比星等已被广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如乳腺癌、淋巴瘤、急性白血病等。其在抗肿瘤方面具有良好的效果。2014年《NCCN乳腺癌指南》推荐，乳腺癌首选辅助化疗方案为AC×4→T(P)×4(表柔比星、吡柔比星/环磷酰胺-紫杉醇)。然而，该类药物最突出的化疗毒副反应为心脏毒性(Anthracycline-Induced Cardiotoxicity，AIC)，所述心脏毒性主要分为严重的急性、慢性或迟发性心肌毒性，其中

急性心脏毒性，急性心脏毒性经常发生在给药后的几个小时或几天内，表现为心内传导紊乱和心律失常，具有以下几种特征性表现：电生理学的异常，可导致非特异性ST段和T波改变，QRS低电压，QT间期延长；窦性心动过速是最常见的节律紊乱，曾报道过发生室性、室上性心律失常；房室和束支传导阻滞。

慢性心脏毒性通常在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终导致心衰。

迟发性损伤是在化疗后数年发生，可表现为心衰、心肌病及心律失常等。最近研究发现，患者无症状，而在治疗1年后会发生隐匿性心室功能障碍、心力衰竭和心律失常。

通常针对不同的心脏毒性，其治疗是不同的，通常采用对症处理；当出现心衰后予以血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β-受体阻滞剂治疗或予以心脏保护剂。

鉴于蒽环类药物的心脏毒性问题，国内外很多研究人员曾对心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂(VC和VE等)以及其他的铁螯合剂(如去铁敏和EDTA)进行了相关研究，这些研究认为，这些保护剂或许具有一定的心脏保护效果。但是，Van等使用Meta分析显示，辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、VC和VE等对于蒽环类化疗没有明显的心脏保护作用。

右丙亚胺(Dexrazoxane)是美国Chiron公司开发的心脏保护药，其为双内酰亚胺类化合物，是乙二胺四乙酸(EDTA)的衍生物，1995年7月获FDA批准，专属用于女性乳腺癌接受吡柔比星治疗所产生的心脏毒性的保护药。Chakrabarti等研究表明，右丙亚胺在细胞内转变为开环螯合剂，干扰铁离子中介的自由基的形成。Van等认为，只有右丙亚胺可使病人明显获益，心衰的发生率明显降低。然而，该药是否会干扰蒽环类药物的抗癌药效，是目前担心的问题，事实上己有证据提出该药可能会降低蒽环类药的抗癌药效。

因此，临床肿瘤化疗迫切需要开发新的预防或治疗蒽环类心脏毒性的药物。

芦丁类药物如芦丁片、曲克芦丁在临床广泛应用。主要用于脆性增加的毛细血管出血症，高血压脑病、脑出血、视网膜出血、出血性紫癜、急性出血性肾炎、再发性鼻出血、创伤性肺出血、产后出血等的辅助治疗，

孙波等人(《实验动物科学》，第31卷第1期，2014年2月)发表了《芦丁对大鼠糖尿病心肌病ROCK I蛋白的影响》，而糖尿病性心肌病和药物特别是抗肿瘤药物致心脏毒性属于不同的临床疾病，其发病诱因不同，病程，病理改变，心脏功能改变特征，治疗原则也不同，其对药物性心脏毒性是否具有预防或治疗作用没有报道或启示。

Mandziuk S等人(《Drug Chem Toxicol》38(1)：1-8.2015年1月)公开了《Mutellina purpurea多酚化合物对阿霉素致H9c2心肌细胞毒性的保护作用》，其公开了Mutellina purpurea多酚化化合物对延迟心肌病的保护作用，文中通过比较阿霉素分别联合LH8、槲皮素、芦丁及绿原酸处理H9c2心肌细胞以观察其形态学变化及MTT实验结果，结果提示：芦丁的抗氧化作用是清楚的，但是对于阿霉素致心肌细胞活性降低没有影响(即对阿霉素致心肌细胞的损伤没有保护作用)，作者并最后提出了需更广泛的实验研究以进行验证的观点，因此、该文献没有明确地得出芦丁对阿霉素致迟发性心脏毒性是否具有保护作用的结论。

发明人追踪相关研究进展发现，尚未发现芦丁类药物用于药物性、特别是吡柔比星或表柔比星致心脏毒性相关研究报道。

发明内容