[发明专利]一种醋酸可的松的制备方法有效
申请号: | 201610149209.3 | 申请日: | 2016-03-16 |
公开(公告)号: | CN105669809B | 公开(公告)日: | 2017-04-12 |
发明(设计)人: | 李超;余伟;王皓存 | 申请(专利权)人: | 保定九孚生化有限公司 |
主分类号: | C07J5/00 | 分类号: | C07J5/00 |
代理公司: | 北京市浩天知识产权代理事务所(普通合伙)11276 | 代理人: | 刘云贵 |
地址: | 072154 河*** | 国省代码: | 河北;13 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 醋酸 可的松 制备 方法 | ||
技术领域
本发明涉及一种醋酸可的松的制备方法,属于化学领域。
背景技术
醋酸可的松因抗炎作用较强,故用于抗炎。主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗。二十世纪90年代上市的剂型主要有混悬液(局部注射用)及醋酸可的松片剂。由于其副作用较大,目前已被氢化可的松等药物取代。而醋酸可的松本身作为甾体药物的中间体,生产氢化可的松、强的松龙等原料药。
国内目前合成醋酸可的松的工艺主要是由中国甾体化学之父——黄鸣龙于1958年研制成功的双烯路线或者以AD为底物进行改造的路线制得脱溴物,再由脱溴物与碘单杂反应制得醋酸可的松。在碘化反应过程中,由于碘单杂易升华,消耗大,成本高,而且对环境污染大。如何减少碘的用量,至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种醋酸可的松的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方法实现的:
一种醋酸可的松的制备方法,该方法包括如下三个步骤:步骤1,溴碘液的制备;步骤2,碘代反应;步骤3,置换反应;
其中,步骤1包括将碘液和溴素混合制备溴碘液的步骤;步骤2碘代反应包括将反应物17α-羟基-孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(I)和溴碘液发生碘代反应得到中间产物碘代物(II)的步骤;步骤3置换反应为碘代物(II)与醋酸盐发生置换反应得到终产物醋酸可的松(III)。
进一步,步骤1为促进碘液和溴素的混合加入助溶剂,所述助溶剂为金属卤化物;更进一步,所述卤化物为氯化钙或氯化锌。
进一步,步骤1中碘液和溴素的摩尔比为(0.8~1.2):1。
进一步,步骤1反应温度低于25℃,反应时间1~5小时。
进一步,步骤2中溴碘液和化合物I的摩尔比为(0.9~1.5):1。
进一步,步骤2中加入催化剂,所述催化剂为金属氧化物;更进一步,所述催化剂为氧化钙或氧化锌。更进一步,催化剂和化合物I的摩尔比为(2.5~5.0):1。
进一步,步骤2反应温度不高于0℃,反应时间1~5小时。
进一步,步骤3醋酸钾和碘代物的摩尔比为(2~3.5):1。
进一步,步骤3反应温度为-10~50℃,反应时间3~8小时。
本发明反应流程为:
本发明的有益效果:本发明制备方法实现了溴碘混合物碘代反应取代传统碘代反应,碘用量大幅降低,成本低,环境污染减少,应用性强。
具体实施方式
实施例1
步骤1,溴碘液的配制
将甲醇200L、无水氯化钙19.5kg投入溴碘液配制罐内,待温度在小于25℃时,将57.5kg碘液投入配制罐内,搅拌1.0小时以上;真空拉入溴素33.4kg,继续搅拌充分溶解后,拉入溴碘液滴加高位罐,备用;
步骤2,碘代反应
在反应装置内加入19.5kg氯化钙和200L甲醇,溶解后加入650L氯仿、130kg反应物17α-羟基-孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(I),控制温度为10℃左右,加入75kg氧化钙,继续降温至-3℃以下,缓慢滴加溴碘液,控制温度不高于0℃,先慢后快,约1-1.5h滴完,滴完后于-3~0℃保温3-3.5h,TLC检测合格后,滴加已降温的醋酸水溶液终止反应,控制温度不高于5℃,约1-2h滴完,静置0.5h;将氯仿层抽入浓缩罐,减压浓缩,再加入约70L二甲基甲酰胺(DMF)搅拌溶解碘代物(II),备用;
步骤3,置换反应
在置换反应罐投200L DMF、90kg醋酸钾、7.8L醋酸,5.2L水,搅拌升温至85-90℃,保温1h,降温至0-5℃;搅拌下,将DMF碘代物(II)溶液打入置换反应罐,于40-45℃保温3h。
实施例2
步骤1,溴碘液的配制
将甲醇200L、无水氯化锌19.5kg,投入溴碘液配制罐内,待温度在小于25℃时,将57.5kg碘液投入配制罐内,搅拌1.0小时以上;真空拉入溴素33.4kg,继续搅拌充分溶解后,拉入溴碘液滴加高位罐,备用;
步骤2,碘代反应
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