[发明专利]铁屎米-6-酮衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种铁屎米-6-酮衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述的铁屎米-6-酮衍生物选自：2-异丙氧基甲酰基铁屎米-6-酮，2-正丁氧基甲酰基铁屎米-6-酮，2-乙氨基甲酰基铁屎米-6-酮，2-丙氨基甲酰基铁屎米-6-酮，2-异丙氨基甲酰基铁屎米-6-酮，2-正丁氨基甲酰基铁屎米-6-酮，2-二乙氨基甲酰基铁屎米-6-酮，2-苄氨基甲酰基铁屎米-6-酮，2-吗啉基甲酰基铁屎米-6-酮，2-吡咯烷基甲酰基铁屎米-6-酮，2-(4-甲基哌嗪基)甲酰基铁屎米-6-酮，2-(4-乙基哌嗪基)甲酰基铁屎米-6-酮，2-(4-乙氧基甲酰基哌嗪基)甲酰基铁屎米-6-酮，2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)甲酰基铁屎米-6-酮，2-(4-(2-氟苯基)哌嗪基)甲酰基铁屎米-6-酮，2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基)甲酰基铁屎米-6-酮，2-(4-(4-氯苯基)哌嗪基)甲酰基铁屎米-6-酮，2-(4-(3-氯苄基)哌嗪基)甲酰基铁屎米-6-酮，2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基)甲酰基铁屎米-6-酮。

2.权利要求1所述的铁屎米-6-酮衍生物的制备方法，其特征在于包括：先合成2-羧基铁屎米-6-酮，在催化剂作用下，2-羧基铁屎米-6-酮与R₁X反应对2-羧基铁屎米-6-酮的2位羧基进行结构修饰得到铁屎米-6-酮衍生物；

其中，2-羧基铁屎米-6-酮的合成方法为：以L-色氨酸为原料与二氯亚砜在甲醇中反应得到L-色氨酸甲酯，L-色氨酸甲酯在酸性水溶液中与乙二醛二甲基缩醛反应得到1-二甲氧基甲基-3-甲氧基羰基-1，2，3，4-4H-β-咔巴啉，再脱质子得到1-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉，1-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉水解得到1-甲醛基-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉，1-甲醛基-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉进一步与乙酸酐在吡啶溶液中回流反应得到2-甲氧基羰基-铁屎米-6-酮，在温度20℃～30℃下2-甲氧基羰基-铁屎米-6-酮在碱性溶液水溶液中水解得到2-羧基铁屎米-6-酮；

2-羧基铁屎米-6-酮与R₁X反应为：

其中：R₁选自-OR₂、-NHR₃、-NR₄R₅、含一个或多个N的杂环基团，X选自H；

R₂选自异丙基、正丁基；R₃选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苄基；R₄、R₅分别独立地选自乙基；

含一个或多个N的杂环基团选自以下基团：

当R₁选自OR₂时，催化剂为EDCI和DMAP；当R₁选自-NHR₃、-NR₄R₅或含一个或多个N的杂环基团时，催化剂为EDCI和HOBT。

3.根据权利要求2所述的铁屎米-6-酮衍生物的制备方法，其特征在于所述的酸性水溶液为pH2～3的无机酸水溶液；所述的碱性溶液水溶液为pH10～12的无机碱水溶液。

4.根据权利要求2所述的铁屎米-6-酮衍生物的制备方法，其特征在于2-羧基铁屎米-6-酮与R₁X的反应温度为20～30℃；

所述的R₁X与2-羧基铁屎米-6-酮的摩尔比为1～1.2∶1；

所述的EDCI与2-羧基铁屎米-6-酮的摩尔比为1～1.2∶1；所述的DMAP的用量为催化量；所述的HOBT与2-羧基铁屎米-6-酮的摩尔比为1～1.2∶1。

5.根据权利要求2所述的铁屎米-6-酮衍生物的制备方法，其特征在于2-羧基铁屎米-6-酮与R₁X反应结束后，反应液中加入二氯甲烷稀释，用水萃取除去水溶性杂质，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得混合物，再采用硅胶柱色谱纯化得到铁屎米-6-酮衍生物；其中硅胶柱色谱采用的洗脱液为CH₂Cl₂和MeOH的混合溶液。

6.权利要求1所述的铁屎米-6-酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。