[发明专利]一种胆酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及一种胆酸类小檗碱偶合 物在治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖、肝纤维化压产品 中的应用。

背景技术

小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中 BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和 治消渴症的功效。以往多认为口服后不易吸收，对痢疾杆菌、大肠杆 菌、金黄色葡萄球菌引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有 效，临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入，近年来陆续发 现其具有显著的抑菌作用，包括对多种病原细菌(如，痢疾杆菌、结 核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等)都有抑制作用，其中对 痢疾杆菌作用最强，临床常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾 病，抗心律失常、舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降 血脂、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。

据统计：在我们国家,由于种种原因病毒性肝炎广泛传播,其中有 很大一部分患者转变成肝硬化(约为3％的发病率)。这是慢性肝病的 后期阶段，是长期肝细胞坏死须发肝纤维化的结果。有其引发多脏器 损害，主要是肝功受损和门静脉高压，消化道出血，肝性脑病，并发 感染等严重的并发症。如不及时得到救治，死亡率相当高。胆酸类药 品主要作用体现在治疗肝病和胆汁淤积疾病主要是通过亲水性、有细 胞保护作用和无毒性的胆酸类来相对地替代疏水性、去污剂样的毒性 胆汁酸，促进肝细胞的分泌和免疫调节作用来完成的。

然而由于胆酸类的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药 效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收 不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管， 胆酸类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低 一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高胆酸类药物和 小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非 常重要的意义。

发明内容：

本发明提供式(I)的偶合物制备方法和其作为治疗高血压、调 节血压的药物中应用。通过药理学方面实验发现，该类偶合物具有多 种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是普利类药物所不具备 的，具体地该类偶合物在动物实验中显示出优异调节高血压大鼠血压 作用。其主要作用体现在能阻断各种途径产生的所有血管紧张素Ⅱ与 其特殊受体结合，从而减弱或阻断其升压作用。

本发明提供式(I)的偶合物，结构如下：

其特征在于式(I)中，R为

R₁＝HC1～C18支链或支链烷烃

1.所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；

(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，在 60-70℃加热搅拌1-5h；

(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。

2.所述的步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机 碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1.1；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化 钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、中的一种或两种以上；溶液为0-100％ (体积比)甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水溶液， 优选70％乙醇溶液。

3.所述的步骤(2)中所述相应酸化合物溶液，是指相应酸化合物溶 于0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇/水、乙醇/水、异丙 醇/水溶液，优选70％乙醇溶液。

4.所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形 剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。

本发明提供式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接 受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于预防和治疗肝硬化、脂 肪肝、高血脂、高血糖、肥胖、肝纤维化。

具体实施例

通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限 制。

实施例1

胆酸小檗碱偶合物的合成