[发明专利]用于治疗与HERV-W包膜蛋白表达相关的疾病中的髓鞘再生阻断的化合物

说明书

本发明涉及新颖的化合物和组合物，用于预防和/或治疗一种新发现的损害机制，该机制在与HERV‑W包膜蛋白(ENV)，特别其MSRV亚型，表达相关的疾病中阻碍成熟神经系统(NS)的内源髓磷脂修复能力。

本申请是申请日为2013年10月1日、申请号为201380051713.4、发明名称为“用于治疗与HERV-W包膜蛋白表达相关的疾病中的髓鞘再生阻断的化合物”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新颖的化合物和组合物，用于预防和/或治疗一种新发现的损害机制，该机制在与HERV-W包膜蛋白(ENV)，特别其MSRV亚型表达相关的疾病中阻碍成熟神经系统(NS)的内源性髓磷脂修复能力。

该新颖的治疗方法将抑制Env对于少突胶质前体细胞(OPCs)的上游致病效果与抑制Env对于OPCs分化的致病性的最下游效应因子(NO自由基)结合起来，目前表明这些下游效应因子能够阻碍HERV-W相关疾病中的髓鞘再生，影响神经系统。

本发明涉及治疗组合物，其包含(i)至少一种抗-HERV-W Env配体和/或(ii)至少一种一氧化氮自由基(NO)抑制药物，其用于预防和/或治疗与HERV-W包膜蛋白(ENV)，特别其MSRV亚型表达相关的疾病中的髓鞘再生阻碍。

当组合配体和NO抑制药物二者时，所述组合物靶向上游诱导物Env，以及在该新阐明的过程中导致NS病变中的髓鞘再生阻断的下游NO效应物。

此外，两种类型化合物的协同作用(分别靶向Env和NO)增强了治疗具有非髓鞘再生病变的患者的快速性和效力，所述患者中的非髓鞘再生病变由HERV-W的活化(特别在与作为病毒粒子从MS细胞中分离¹而来的MSRV亚型相关时)和由神经系统中其Env蛋白的表达诱导。

发明内容

根据第一方面，本发明涉及一种抗-HERV-W Env配体，其用于预防和/或治疗与HERV-W包膜蛋白(ENV)，特别其MSRV亚型，表达相关的疾病中的髓鞘再生阻碍。

在本发明中，术语“分化阻断”、“髓鞘再生阻断”或“髓鞘再生阻碍”用于概括新发现的现象，如实施例1所描述，该现象包括：(i)由HERV-W包膜蛋白(特别是来自MSRV亚型)诱导的少突胶质前体细胞(OPCs)分化被抑制，(ii)由此导致OPCs产生的NO和(iii)由此导致OPCs产生髓磷脂被抑制，如在实施例1中所述。

与HERV-W包膜蛋白(ENV)，特别其MSRV亚型，表达相关的疾病被定义为影响神经系统的HERV-W相关疾病，且更特别地，但以非限定方式被定义为以下疾病：多发性硬化(MS)，更特别地为复发减缓型多发性硬化(RRMS)、诸如继发进行性多发性硬化(SPMS)或原发进行性多发性硬化(PPMS)的进行性多发性硬化、慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIDP²)、诸如精神分裂症或双相情感障碍⁶的精神病，在上述疾病中也有髓磷脂损伤的描述^3-5。

一般来说，多发性硬化(MS)病变归因于免疫介导的少突胶质细胞减少和髓鞘损失，伴有轴突损害。由来自神经系统(NS)炎性病变相关内源逆转录病毒HERV-W家族的多发性硬化相关逆转录病毒(MSRV)包膜蛋白(Env)介导的对于免疫细胞的作用已被描述⁷。然而，MSRV-Env对于神经胶质细胞的直接致病性(涉及由少突胶质前体细胞(OPC)进行的MS斑块髓鞘再生的阻断)先前未知且尚未见报道。

根据本发明的一方面，抑制Env对于少突胶质前体细胞(OPCs)的上游致病效果是通过使用一种抗-HERV-W Env配体实现。本发明的抗-HERV-W Env配体通过其结合Env蛋白的能力来定义。

配体的术语“结合”或“绑定”表示与目标抗原(比如ENV，包含其含有表位的片段)的短暂相互作用或结合。