[发明专利]根据GDF-15评价心脏介入风险的工具与方法

说明书

本申请是申请日为2007年8月2日、发明名称为“根据GDF-15评价心脏介入风险的工具与方法”、申请号为200780028658.1发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及基于对需要心脏介入的受治疗者样品中生长分化因子-15(GDF-15)的测定，从而鉴定对心脏介入敏感的受治疗者的方法。此外，本发明涉及基于对患有心血管并发症的受治疗者样品中的GDF-15和利尿钠肽(natriuretic peptide)和/或心肌钙蛋白(cardiac Troponin)的测定，从而预测所述受治疗者的死亡或急性心血管事件风险的方法。本发明还包括用于实施上述方法的装置和试剂盒。

背景技术

现代医学的目的是提供个性化或个体化的治疗方案。这是考虑患者个人需求或风险的治疗方案。个性化或个体化治疗方案还应当考虑紧急措施。尤其是在急性心血管事件的情况下，常常要在短时间内确定某种治疗方案。在西半球，心血管并发症，特别是心脏病，是发病率和死亡率的主要原因。心血管并发症可长时间保持无症状状态。然而，急性心血管事件，例如作为心血管并发症病因的心肌梗死一旦发生，就可能带来严重后果。

心血管并发症的常规诊断技术包括心电描记法测量和超声心动描记法测量、症状分析和患者之前的病史(例如胸痛)和一些临床参数分析。近来，这些常规技术通过生物标记分析，特别是通过急诊患者血样中心肌钙蛋白的水平分析而被进一步加强。此外，利尿钠肽还被描述为诊断心血管并发症的合适的生物标记。最近，有研究提出GDF-15也是心血管并发症的标志(US2003/0232385；Kempf 2006，Circ Res 98:351-360)。生长分化因子-15(GDF-15)是转化生长因子-β细胞因子超家族的一个成员。GDF-15最初被鉴定为巨噬细胞抑制性细胞因子-1(macrophage-inhibitory cytokine-1，MIC-1)，稍后还被命名为胎盘转化生长因子-β(Bootcov 1997，Proc Natl Acad Sci 94:11514-11519；Tan 2000，Proc Natl Acad Sci 97:109-114)。最近的研究表明，当经历模拟缺血和再灌注时，培养的心肌细胞通过一氧化氮和亚硝化应激依赖性信号转导途径表达和分泌GDF-15。此外，在心肌缺血和再灌注损伤的小鼠模型中，还观察到在冠状动脉结扎后的缺血区域GDF-15表达水平快速升高，并在再灌注的心肌中保持升高达数天(Kempf，出处同上)。

常规诊断技术，尤其对于急诊情况，常常不能提供可靠的诊断和/或风险评价。因此，基于所述诊断技术，无法以足够的精确性来确定个性化治疗方案。结果，许多患者将接受不适当或者可能具有毒副作用的治疗方案。在许多情况下，急性心血管事件一旦经上述提及的常规诊断技术和/或通过患者的肌钙蛋白水平确定后，目前都通过心脏介入进行治疗。这些心脏介入包括为了恢复例如冠状动脉血管内适当血流量而实施的不同类型的基于血管成形术的介入和/或冠状动脉分流术。然而，这些介入不总是成功的，甚至还可能对患者有害。另外，所述介入耗费时间且成本昂贵。至于对心力衰竭患者的介入，例如药物疗法(例如用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞药、β-阻滞药或醛甾酮拮抗药治疗)和介入疗法(例如心脏再同步疗法(cardiac resynchronisation therapy，CRT)或植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)法)，现有风险评价技术也产生同样的困难和不足。

因此，对于被认为需要某些治疗方案(例如心脏介入)的患者而言，需要可供个体风险分层(individual risk stratification)的诊断或预后方法。此外，还需要可靠的综合风险分层(general risk stratification)，其中包括患有心血管并发症的患者、尤其是出现急性心血管事件或心力衰竭的患者的死亡或复发性不良心血管事件风险。

发明内容

作为本发明基础的技术问题可被视为提供用于顺应上述需求的工具(means)和方法。

该技术问题通过所附权利要求书和下文中所表征的实施方案而得到解决。

因此，本发明涉及鉴定对心脏介入敏感的受治疗者的方法，该方法包括：

a)测定需要心脏介入的受治疗者样品中GDF-15的量；和

b)将步骤a)测定的GDF-15的量与参比量进行比较，从而鉴定出对心脏介入敏感的受治疗者。