[发明专利]一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法

说明书

本发明公开了一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法，具体步骤是：将头孢洛林酯咪唑盐粗品加入水和乙腈组成的混合溶剂中，搅拌溶解，之后缓慢滴加无水乙醇，搅拌析晶，然后降温继续析晶，过滤，所得滤饼干燥即得精制品。本发明的精制方法能有效除去头孢洛林酯咪唑盐中的杂质，从而显著提高其液相纯度和有效成分含量，使头孢洛林酯咪唑盐精制品的纯度达到99％以上，在纯度提高的前提下，收率未有明显影响，同时保证了高纯度和高收率。本发明工艺简单、收率较高、成本较低，放大生产后无放大效应，特别适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种精制方法，具体涉及一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法。属于医药技术领域。

背景技术

头孢洛林酯，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和软组织感染(ABSSSI)，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所致感染。其化学名称为4-[2-[[(6R,7R)-2-羧酸-7-[[(2Z)-2-乙氧基亚氨基-2-[5-磷酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3基]硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶内盐醋酸溶剂化一水合物，化学结构式如下：

目前制备头孢洛林酯主要有以下两种方法：

方法一：中国专利CN01816095.6公开了以2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基冰醋酸为起始原料，经酰化反应生成2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氯，然后与7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸化物反应生成3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-7β-[2-(5-磷酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐，然后过SP-207树脂柱，得到其羧酸，再与醋酸和水结晶得到头孢洛林酯产品，收率22.5％。该制备方法采用过SP-207树脂柱精制纯化头孢洛林酯二钠盐之后再制备头孢洛林酯，工艺繁琐，收率较低，生产操作困难。

方法二：中国专利申请CN104718216A中以7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸化物为起始原料，与2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亚氨基乙酰氯发生反应，再与咪唑发生反应，生成了头孢洛林酯咪唑盐，再与醋酸和水结晶得到头孢洛林酯产品，所得头孢洛林酯产品纯度为97.6％。其中公开的头孢洛林酯咪唑盐是头孢洛林酯的一种重要的中间体，通过该中间体可一步直接转化为头孢洛林酯产品，其化学结构如下：

头孢洛林酯咪唑盐的纯度直接影响头孢洛林酯的纯度，高纯度的头孢洛林酯咪唑盐能够高效制备高纯度的头孢洛林酯。但是现有文献中尚未公开头孢洛林酯咪唑盐的精制方法，中国专利申请CN104718216A中使用头孢洛林酯咪唑盐粗品制备出头孢洛林酯纯度仅为97.6％，收率为63.9％。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法，具体步骤是：将头孢洛林酯咪唑盐粗品加入水和乙腈组成的混合溶剂中，搅拌溶解，之后缓慢滴加无水乙醇，搅拌析晶，然后降温继续析晶，过滤，所得滤饼干燥即得精制品；其中，头孢洛林酯咪唑盐粗品、水、乙腈和无水乙醇的质量体积比为1g：3mL：3mL：6～7mL，所述头孢洛林酯咪唑盐的结构式如下：

优选的，滴加无水乙醇以及随后的搅拌析晶过程中控制温度为15～20℃，该阶段的析晶时间为1～2小时。

优选的，降温析晶的温度为0～5℃，析晶时间为2～3小时。