[发明专利]一种2，4-二氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种2,4‑二氨基嘧啶类衍生物，及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。同时还公开了其制备方法及用途。所述2,4‑二氨基嘧啶类衍生物，及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物可以作为酪氨酸激酶抑制剂。

技术领域

本发明涉及一类具有酪氨酸激酶ALK选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内和渐变性淋巴瘤酶的相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。

背景技术

渐变性淋巴瘤酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，隶属于胰岛素受体超家族。最早发现于渐变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中，约60％-85％的ALCL中有ALK的表达，而正常的ALK专一表达于神经系统中，尤其是新生儿的脑中。人体中ALK基因表达水平随着脑的发育成熟而下降，成熟脑组织中的量很低，表达存在一定的区域性；其它系统尤其是造血系统中未发现ALK的表达。ALK基因在绝大多数非造血系统肿瘤和正常组织中缺乏表达，表明ALK蛋白的分布范围是极其狭窄的。

ALK基因位于染色体2p23位点，正常情况下人源的ALK可转录产生大小6222bp的mRNA，由29个外显子构成，编码1620个氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基因通常处于休眠状态，由于与其他基因发生融合而导致细胞恶化发展为恶性肿瘤。然而能和它发生融合的基因有很多，在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中主要是与EML4基因(棘皮动物微管相关蛋白样4)发生融合，棘皮动物微管相关蛋白样4－间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因在NSCLC的发生率为3％～7％。

随着非小细胞肺癌(NSCLC)分子生物学研究的不断深入，基于分子标记物的个体化治疗已经从实验室走到了临床，并在晚期NSCLC患者的治疗上取得了显著的临床进展。同样重要的是，除了传统的病理组织学分类之外，NSCLC还可以根据各种分子标记物表达的不同，进行分子表型分类，并以与肿瘤发生、发展相关的驱动性基因为靶点，研发新的药物，进行有针对性的个体化分子靶向治疗，改善患者预后。在理想状态下，所有NSCLC患者应该在治疗前进行相关分子标记物的检测，在充分了解患者肿瘤分子表达特征的情况下实施有针对性的治疗，提高治疗效果。在这样的背景下，酪氨酸激酶已成为近年来炙手可热的分子靶点，其选择性抑制剂，或围绕ALK的多靶点小分子抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。

目前，Pfizer公司开发的小分子抑制剂克唑替尼(Crizotinib)已经被美国FDA于2011年8月26日批准上市。但是，已有临床研究表明对Crizotinib已经出现了耐药性，而导致Crizotinib耐药的因素主要有二次突变，旁路信号激活及一些未知因素。2014年针对ALK二次突变的艾乐替尼(Alectinib)及色瑞替尼(Ceritinib)两个二代抑制剂上市，ALK二次突变近20种，而ALK的二次突变与EGFR二次突变主要为T790M不同，近20种突变除了门控位点L1196M突变稍微常见其它基本几率相近。但是Alectinib及Ceritinib尤其是Ceritinib仅仅针对少数突变有活性[Curr Opin Oncol.2015；27(2):118-24]。这样ALK抑制剂的研发面对着新的挑战，我们针对Ceritinib的溶剂区域，通过直接在Ceritinib的哌啶N原子引入柔性片段及去除哌啶环直接在多取代苯环上引入柔性水溶性片段两种策略进行改造，获得了一类新的具有较好ALK的抑制活性及代谢性质的衍生物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类以2,4-二氨基嘧啶为母核结构的化合物，其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。所述化合物为一类酪氨酸激酶抑制剂，ALK具有较好的抑制作用。

本发明提供了一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物，其结构如下通式(I)所示：