[发明专利]一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备 方法。

背景技术

3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的相关信息如下所述：

中文名称：3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸，又称7-酮石胆酸（7-Ketolithocholicacid） 或7-氧代石胆酸（7-Oxolithocholicacid）；

英文名称：3-Alpha-hydroxy-7-oxo-5-beta-cholanicacid；

CAS：4651-67-6；

结构式：

分子式：C₂₄H₃₈O₄；

分子量：390.56；

性状：白色结晶性粉末；无臭；不溶于水，溶于醇。

3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸是制备奥贝胆酸的重要中间体，同时也是制备熊去氧 胆酸的重要中间体。

由Intercept制药公司研制开发的奥贝胆酸（Obeticholicacid，OCA，又称6-乙基 鹅去氧胆酸，其结构如下所示），属于鹅去氧胆酸的结构修饰物，是一种半合成的初级胆汁 酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核受体FXR。OCA具有较好的抗胆汁淤积、 抗炎症和抗纤维化的作用，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，是首 个用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。

熊去氧胆酸（Ursodeoxycholicacid，UDCA，其结构如下所示）为有机化合物，其主 要成分是3a,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，无臭，味苦。本品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶， 在冰醋酸中易溶，在氢氧化钠试液中溶解。本品可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收； 拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石；并具有免疫调节作 用。医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利 于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。

目前，通常对鹅去氧胆酸进行氧化来制备3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸，常用的几 种氧化法如下：（1）以丙酮、水为介质的N-溴代丁二酰亚胺（NBS）氧化法；（2）有机铬盐氧化 剂氧化法；（3）次氯酸钠氧化法；（4）电化学氧化法。但是，上述方法中存在以下弊端：（1）N- 溴代丁二酰亚胺氧化法产生的有机废水较多，并且难以控制氧化反应终点；（2）有机铬盐氧 化剂的氧化热效应大，选择性较差；（3）次氯酸钠水溶液与原料以及有机溶剂的相溶性较 差，不利于反应的进行；（4）电化学氧化法需要特殊种类的电解槽，而这些电解槽多为非标 设备，加工和采购比较困难，并且反应过程受到电流、电压、电极材料、酸、碱、溶剂种类、温 度等多种因素影响，难以组合与优化。

发明内容

针对上述情况，本发明公开了一种制备3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的新方法，该 方法采用价廉易得的过氧化氢作为氧化剂，氧化鹅去氧胆酸，制得3α-羟基-7-氧代-5β-胆 烷酸。

具体而言，本发明提供了一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法，其包括下 列步骤：

（1）按照鹅去氧胆酸:醇类溶剂:酸催化剂=1:5~10:0.1的质量比，向反应容器中加入鹅 去氧胆酸、醇类溶剂和酸催化剂，在搅拌条件下加热至30~50℃，并保持0.5~1小时；

（2）冷却至2~5℃后，按照鹅去氧胆酸:过氧化氢=1:0.05~0.15的质量比，滴加过氧化氢 水溶液，并控制滴加过程中的体系温度在15℃以内，滴加完毕后，于10~12℃反应3~5小时；

（3）反应完毕后，回收醇类溶剂并加水搅拌，经过滤、水洗、干燥，得到3α-羟基-7-氧代- 5β-胆烷酸。

优选地，在上述制备方法中，步骤（1）中所述鹅去氧胆酸、醇类溶剂、酸催化剂之间 的质量比为1:6~8:0.1。

优选地，在上述制备方法中，步骤（1）中所述醇类溶剂为水溶性小分子醇，优选甲 醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。

优选地，在上述制备方法中，步骤（1）中所述酸催化剂为无机酸或有机酸，优选硫 酸、柠檬酸、酒石酸中的任意一种。

优选地，在上述制备方法中，步骤（1）中所述搅拌为机械搅拌或磁力搅拌，优选机 械搅拌。