[发明专利]一种牛磺熊去氧胆酸合成方法在审
申请号: | 201610162244.9 | 申请日: | 2016-03-20 |
公开(公告)号: | CN107200765A | 公开(公告)日: | 2017-09-26 |
发明(设计)人: | 康健;陈新颖 | 申请(专利权)人: | 广州市盈宇医药科技有限公司 |
主分类号: | C07J41/00 | 分类号: | C07J41/00 |
代理公司: | 暂无信息 | 代理人: | 暂无信息 |
地址: | 510435 广东省广州市白云区北太*** | 国省代码: | 广东;44 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 种牛 磺熊去氧 胆酸 合成 方法 | ||
技术领域
本发明涉及医药原料领域,具体是涉及一种牛磺熊去氧胆酸合成方法。
背景技术
牛磺熊去氧胆酸在1991年由意大利贝思迪大药厂研制,并首次在意大利上市,临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。从分子结构看,牛磺熊去氧胆酸是由熊去氧胆酸和牛磺酸两部分通过酰胺键结合而成的,化学合成的关键步骤是两种物质中间形成酰胺键。
目前牛磺熊去氧胆酸的合成方法主要有三类:(1)以熊去氧胆酸为原料,先与氯乙酸乙酯形成混酐或活性酯,再与牛磺酸反应合成牛磺熊去氧胆酸;(2)熊去氧胆酸和牛磺酸在碱性条件下,使用缩合剂得到牛磺熊去氧胆酸;(3)熊去氧胆酸和2,2’-二硫二苯并噻唑在三乙胺和三苯基膦作用下缩合,再与牛磺酸反应获得牛磺熊去氧胆酸;然而,这三种方法均存在生产成本高、合成路线长和有关物质复杂等问题,同时每种方法也不同程度地存在一定的局限性:如第(1)种方法中存在使用有毒试剂、试剂不稳定等不足;第(2)种方法涉及使用价格昂贵的缩合剂;第(3)种方法放大工艺不稳定。因此,寻找低成本、工艺优良的牛磺熊去氧胆酸合成方法,是目前这一领域急需解决的热点问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的不足,提供一种成本低廉、工艺简单可控、目标产物纯度高、有关物质可控及绿色环保的牛磺熊去氧胆酸合成方法。
为解决上述的技术问题,本发明采用如下技术方案:
一种牛磺熊去氧胆酸合成方法,包括的步骤如下:
(1)以家禽胆汁或者胆膏为原料,先将其溶解在溶剂中,再经溶解除杂、过滤、脱脂、除蛋白、酸化、过离子交换树脂,得到纯度大于95%的牛磺鹅去氧胆酸;
(2)将牛磺鹅去氧胆酸与选择性氧化剂反应得到3α-羟基-7-酮基-胆烷酰-N-牛磺酸;
(3)将3α-羟基-7-酮基-胆烷酰-N-牛磺酸与选择性还原剂反应得到3α,7β-二羟基胆烷酰-N-牛磺酸。
优选的,所述步骤(1)的溶解除杂为加入溶剂,所述溶剂为水或碱溶液,所述原料与溶剂的比例为1:5~15(w/v)。
优选的,所述碱溶液的浓度为0.05~0.2M。
优选的,所述步骤(1)的脱脂为加入脱脂溶剂,所述脱脂溶剂为乙酸乙酯或石油醚。
优选的,所述步骤(1)的除蛋白为加入蛋白沉淀剂,所述蛋白沉淀剂为乙醇。
优选的,所述步骤(1)的酸化的pH值为2~5。
所述步骤(2)中,将牛磺鹅去氧胆酸溶解在溶剂中,加入选择性氧化剂,搅拌溶解,室温反应2~6h,反应结束后,除去多余的选择性氧化剂,去除有机相溶剂,得到3α-羟基-7-酮基-胆烷酰-N-牛磺酸。
优选的,所述牛磺鹅去氧胆酸与选择性氧化剂的物料比为1:1~6(mol:mol)。
优选的,所述选择性氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺,三氧化铬吡啶盐酸盐或次氯酸钠。
优选的,当所述选择性氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺时,所述牛磺鹅去氧胆酸与N-溴代丁二酰亚胺的物料比为1:3(mol:mol);所述溶剂可以为丙酮、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及它们的水溶液中的任意一种;所述水溶液中水与溶剂的体积比为:1:1~5(mol:mol)。
优选的,当所述选择性氧化剂为三氧化铬吡啶盐酸盐时,所述牛磺鹅去氧胆酸与三氧化铬吡啶盐酸盐的物料比为1:1.5~2(mol:mol);所述溶剂为二氯甲烷、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。
优选的,当所述选择性氧化剂为次氯酸钠时,所述牛磺鹅去氧胆酸与次氯酸钠的物料比为1:3;所述溶剂可以为水,丙酮、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及它们的水溶液中的任意一种。
所述步骤(3)中,将3α-羟基-7-酮基-胆烷酰-N-牛磺酸溶解在溶剂中,加入选择性还原剂,反应结束后,调整溶剂水相的pH值至2~5,过滤生成的沉淀,去除溶剂,得到牛磺熊去氧胆酸粗品。
优选的,所述3α-羟基-7-酮基-胆烷酰-N-牛磺酸与选择性还原剂的物料比为1:5~30(mol:mol)。
所述3α-羟基-7-酮基-胆烷酰-N-牛磺酸与选择性还原剂的物料比最优为1:5(mol:mol)。
优选的,所述选择性还原剂为金属钠、硼氢化钠、硼氢化钾、叔丁醇钾、雷尼镍中的一种或两种以上。
优选的,所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的任意一种。
所述选择性还原剂最优为金属钠,当选择性还原剂为金属钠时,所述最优溶剂为丁醇。
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