[发明专利]一种咪唑类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种咪唑类化合物。

背景技术

非甾类抗炎药(NSAIDS)通过抑制前列腺素的合成显示其特有的抗炎、退热和镇痛效果，目前临床上应用较为广泛的是阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬酯、双氯芬酸钠、塞来昔布、帕瑞昔布和萘普生等。在已公开的文献中化合物Z为塞来昔布的前体药物，结构式如下：

Z

在公开的文献中介绍了化合物Z较塞来昔布具有较好的药动学参数。

肿瘤是危害人类健康的严重疾病，肿瘤的防治工作一直是医药研究领域的重点。目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，造成肿瘤疾病的发病率与致死率不断上升。放疗、化疗是目前治疗肿瘤的主要手段。但化疗、放疗在抑制了癌细胞发育的同时也抑制了正常细胞的发育，降低了机体免疫力，导致新的并发症。治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，目前临床所用细胞毒性药物选择性不高，导致对正常细胞的恶性杀伤，限制了其应用。因此，寻找新的、无创伤、无细胞毒作用的抗肿瘤药物成为国际医药领域的重要方向。

发明内容

我公司研究人员进一步合成了化合物1a、1b、1c（式Ⅰ化合物的钠盐），进行体外、体内抗肿瘤实验和药动学试验，比较塞来昔布、化合物Z、1a、1b和1c的抑瘤活性及药动学参数。

式（Ⅰ）

我们所合成的系列化合物可以通过实施例中的反应路线取得。

将下述化合物1a、1b、1c、化合物Z、塞来昔布进行抑瘤试验比较，发现对于黑色素瘤B16的抑制作用1c（式Ⅰ）明显大于其它化合物。将上述化合物1a、1b、1c、化合物Z、塞来昔布进行药动学试验，发现1a、1b、1c、Z化合物经过beagle犬灌胃后在血液中均不同程度的代谢为塞来昔布，其中1c具有最佳的药动学特征，beagle犬灌胃后观察到的AUC值显著大于其它化合物，镇痛作用也由于化合物Z。

具体实施例：

实施例 1：系列化合物的制备：

1a、1b、1c依照下式获得：

（1）化合物3的合成:

准确称取32.4克甲醇钠加入到100.0mLDMF中，在室温下搅拌反应10分钟，反应液冷却至5-10℃，缓慢滴加67.0克对甲基苯乙酮，用时30分钟，滴加完毕后继续反应30分钟。将76.8克三氟乙酸甲酯溶于100mL的DMF中，缓慢滴加到上述反应液中，用时30分钟，滴加完毕后在室温下继续反应1小时，停止反应，向反应液中加入300mL冰水，用37%的盐酸调节pH=3-5，充分搅拌30分钟，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤（200mL×3）,真空干燥得到101.8克淡黄色的化合物3，产率为87.7%。HNMR（400Hz，DMSO）： 7.74-7.72（d,J=4.4Hz,2H），7.18-7.16（d,J=4.4Hz,2H），3.71（s, 2H），2.35（s, 3H）；MS(m/z):231.3。

（2）化合物4的合成:

准确称取89.4克4-（氨基磺酰基）苯肼和30.0mL37%的盐酸加入到200.0mL的DMF中，搅拌反应30分钟，向反应液中加入100克化合物3，60℃下搅拌反应2小时，停止反应，反应液冷却至室温，向反应液中加入500mL蒸馏水，充分搅拌1小时，抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤（200mL×3）,真空干燥后得到149.8克化合物4，产率为90.3%。HNMR（400Hz，DMSO）：7.92-7.90（d,J=4.8Hz,2H），7.50-7.48（d,J=4.8Hz,2H），7.37-7.35（d,J=4.4Hz,2H），7.18-7.16（d,J=4.4Hz,2H），6.55（s, 2H），2.35（s, 3H）；MS(m/z):382.3。

（3）化合物5a（R为甲基）、5b（R为乙基）、5c（R为环丙基）的合成: