[发明专利]端锚聚合酶抑制剂

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的端锚聚合酶抑制剂、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体，其中R₁、R₂、X₁、X₂、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z、L、n和A如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体在制备治疗和/或预防由端锚聚合酶介导的癌症及相关疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及端锚聚合酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防癌症、阿尔兹海默症、骨质疏松症、皮肤病、心血管疾病、II型糖尿病的药物中的应用。

背景技术

众所周知，癌症已经成为威胁人类生命和健康最严重的疾病之一，全世界每年约有九百余万人罹患恶性肿瘤。因此，找到预防和治疗癌症的有效药物和方法，成为当今社会刻不容缓的任务。癌症是一种以丧失对细胞生长适当控制为特征的疾病。据报道，经典的wnt信号通路即β-Catenin介导的wnt信号通路，与很多生物过程相关，例如细胞命运、细胞增殖、干细胞的维持等。Wnt信号通路的异常激活可以导致多种癌症，因此该信号通路成为抗肿瘤治疗的热门通路。

β-Catenin和Axin蛋白是经典wnt信号通路的重要组成部分。β-Catenin过多会导致wnt信号传导增加及相关核转录因子的活化，而Axin过量会导致细胞内β-Catenin降解并减少信号传导。因此，wnt信号的传导受到此两种蛋白的相对稳定性来控制。当细胞没有接受wnt信号刺激时，细胞质内大部分β-Catenin都是以降解复合体的形式被蛋白酶体降解。而当wnt信号通路被异常激活后，β-Catenin随之被降解复合体大量解放，细胞质中增加的自由β-Catenin，最终进入细胞核与淋巴增强子结合因子1相互作用，调节下游基因的表达。这些下游基因与许多癌症有牵连。

β-Catenin降解过程中形成的降解复合物主要由β-Catenin、APC、Axin、CK1、GSK3β组成。其中Axin是一种支架蛋白，具有与其他蛋白作用的位点，能将β-Catenin、APC、CK1、GSK3β结合在一起。CK1是一种酪氨酸激酶，能将β-Catenin的Ser45磷酸化，随后GSK3β将β-Catenin的Thr41、Ser37、Ser33磷酸化，磷酸化的β-Catenin再结合到β-TRCP蛋白上，受泛素的共价修饰，从而被蛋白酶体降解。APC蛋白的作用是增强降解复合体与β-Catenin的亲和力。当wnt信号通路被激活后，活化的DVL蛋白会破坏降解复合体，使β-Catenin大量释放，引起游离β-Catenin积累。有文献报道，通过稳定细胞中Axin蛋白，可以有效提高降解复合物的浓度，从促进β-Catenin的降解。