[发明专利]一种依达拉奉的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体地说，涉及一种依达拉奉的晶型以及该依达拉奉晶型的制备方法。

背景技术

依达拉奉(Edaravone)为吡唑啉酮衍生物中的一种，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子是为C₁₀H₁₀N₂O，结构式如下：

依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

申请号为201410039270.3的中国发明专利公开了一种制备工艺易于操作、收率高、纯度高的一种依达拉奉新晶型。该发明使用酯-丙酮溶液溶解依达拉奉产品并进行析晶使其具有良好的稳定性，但并没有解决依达拉奉在水溶液中溶解度低的问题。

申请号为201310292202.3的中国发明专利公开了一种依达拉奉化合物及其制备方法，以及还有该依达拉奉化合物的药物组合物。该发明使用乙醇/DMF溶液溶解依达拉奉，使用乙醚对其进行析晶，得到的产物具有良好的溶解度和溶解速度，但对依达拉奉生物利用度的增益不明显。

为提高依达拉奉在水中的溶解度并且增强其生物利用度，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的技术缺陷，提供一种溶解性更好，生物利用度更优良的依达拉奉晶型。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种依达拉奉的晶型，所述晶型的X-射线衍射图的主要衍射峰如下：

上述的依达拉奉晶型粉末的X-射线衍射图谱基本上如图1所示，是一种新的依达拉奉晶型。

本发明还提供了一种依达拉奉的晶型的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)将依达拉奉粗品加入环己烷-丙酮溶液，加热至60～70℃溶解10～40分钟，其中环己烷和丙酮的体积比为1:4～6，依达拉奉粗品和混合溶液的用量比为1g:15～25ml；

(2)在步骤(1)的溶液中加入磷酸调节pH为3～5后，加入活性炭脱色并搅拌抽滤；

(3)将步骤(2)抽滤后的溶液缓慢降温至5～30℃析晶；

(4)过滤收集析出的晶体，使用环己烷-丙酮溶液洗涤，减压干燥并得到白色粉末；

(5)在氮气保护条件下，将步骤(4)中所述白色粉末放入行星式球磨机进行研磨20～90分钟，取出后在45℃恒重得到产品。

上述制备方法的步骤(5)中所述行星式球磨机的磨球直径为3～5mm，磨球与依达拉奉粉末的重量比为1:2～4，优选1:3。

上述制备方法的步骤(5)中所述行星式球磨机的公转转速为100～300转/分钟，优选公转转速为180转/分钟，自转转速为200～400转/分钟，优选自转转速为270转/分钟交替运行时间为10～30分钟，优选交替运行时间为15分钟。

行星式球磨机利用磨料与试料在研磨罐内高速翻滚，对物料产生强大的机械力，不仅能引起物理变化，并且随颗粒尺寸变小、比表面积不断增大，产生能量转换使物料内部的晶体结构和化学反应活性发生变化。

本发明在依达拉奉重结晶的基础之上采用机械球磨方式对所得产品进行研磨，在此过程中惊奇地发现依达拉奉产生了与重结晶后不同的晶型结构，并且由于晶体结构的变化，使其在水中的溶解性以及在生物体内的吸收能力发生了意想不到的变化。

与现有技术相比，本发明的依达拉奉的晶型具有更好的溶解性质和更高的生物利用度。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的依达拉奉晶型的X-射线衍射谱图。

图2为本发明对比例1制备的依达拉奉晶型的X-射线衍射谱图。

图3为本发明实施例1制备的依达拉奉晶型对比格犬灌胃给药后的血药浓度-时间曲线。

图4为本发明对比例1制备的依达拉奉晶型对比格犬灌胃给药后的血药浓度-时间曲线。

图5为本发明对比例2制备的依达拉奉晶型对比格犬灌胃给药后的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式