[发明专利]一种m-PEG聚合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种m‑PEG的制备方法，该制备方法以三甘醇单甲醚和三缩四乙二醇为原料，经过磺酰化反应得到磺酰化产物，再在氢化钠作用下得到m‑PEG粗品，再与苯甲酰氯反应后得到苯甲酰基保护的产物，最后在碱性条件下脱保护得到m‑PEG纯品。该制备方法中将m‑PEG粗品苯甲酰化，使得产物具有了UV吸收，便于柱层析分离纯化，最后再脱保护得到m‑PEG，大大降低了产物纯化的难度，提高了产物的纯度，符合药物领域的质量要求。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种m-PEG聚合物的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。聚乙二醇单甲醚(m-PEG)是聚乙二醇的一个端羟基被甲氧基取代后形成的一种一端为甲氧基、一端为羟基的聚合物，分子式为CH₃O—(CH₂CH₂O)_n—H。它的性质比较稳定，拥有润滑性、吸湿性，绝大多数都易溶于水，可溶于二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇等有机溶剂，几乎不溶于乙醚。分子量在1000以下的聚乙二醇单甲醚在室温下通常是无色透明的澄清粘稠液，粘度较小；分子量在1500以上的聚乙二醇单甲醚在室温下为白色固体。聚乙二醇单甲醚水溶液pH值呈微酸性或中性，其分子链上的羟基有一定的反应活性，几乎能发生全部脂肪族羟基化合物所能进行的化学反应。

聚乙二醇单甲醚目前应用极为广泛，它可应用于医药、卫生、食品、化工等众多领域。它具有以下几个优点：

(1)无毒，化学性质稳定，易溶于水，无免疫原性，并且具有优异的生物相容性，能在体内溶解于组织液中，并被机体迅速排除体外，在体内不会积累，无副作用，而且活化后的聚乙二醇单甲醚易于和蛋白质等进行键合，可以把它的很多优异性质转移到新的化合物中；

(2)聚乙二醇单甲醚是一种两亲性化合物，既可溶于水又可溶解于绝多数有机溶剂，在实际应用中既可将其作为亲水链段进行疏水改性，也可将其作为疏水链端将其进行亲水改性；

(3)聚乙二醇单甲醚及其衍生物在无水乙醚中几乎不溶解，可利用这个性质将其用于天然产物的分离以及将其与有机小分子催化剂结合，用于催化剂的回收利用。

由于聚乙二醇单甲醚的这些优点，使其在医药化学领域的应用越来越广泛，并且是获得美国食品与药物管理局(FDA)认可的极少数能作为体内药用的合成聚合物之一，中国药典于1990年将其作为药物辅料收载。

聚乙二醇含两个活性端基，用于化学修饰时容易引起不期望的交联，因而目前在PEG的药物修饰研究中，大多使用的是只具有一个活性端基的聚乙二醇单甲醚(m-PEG)。但是，如何高效合成m-PEG仍是当下一个难以攻克的难题。目前市面上的合成路线中普遍存在以下几个难点：

1)合成步骤多，产率低，产品提纯困难；

2)目前没有2500da以上的m-PEG合成路线的报道，最长的m-PEG链是最近被报道的Livingston团队研发的2484da，4000da是PEG系列在生物制药方面起隐性效应的最低要求；

3)PEG单官能团化需要大过量的PEG(多达10eq)，以及昂贵的试剂，繁琐的操作。

Delamarche等人公开了一种m-PEG的制备方法(Delamarche et al，Langmuir，Vol.19，No.21，2003)，该合成方法以三甘醇单甲醚为原料，在苯做溶剂下与氯化亚砜反应，得到氯代的产物，再在金属钠的作用下与三缩四乙二醇反应得到m-PEG。该合成路线最终收率为36％，收率不高，并且最后m-PEG的纯化困难，反应路线如下：