[发明专利]一种1,6‑脱水纤维二糖的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别涉及一种1,6-脱水纤维二糖的合成方法，属于制药领域，涉及糖类化合物的合成及其在医药领域的应用。

背景技术

磺达肝癸钠(CAS：114870-03-0)是一种主要用于下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术的合成药物，用来预防静脉血栓栓塞的发生。其起始原料为八乙酰基纤维二糖(也称为八乙酰基纤维素、八醋酸纤维素，CAS：5346-90-7)，是天然纤维(如棉花、纸浆、木质素等)经过醋酸酐和硫酸乙酰化并降解制备而成。

在磺达肝癸钠几十步的合成过程中，1,6-脱水纤维二糖是一种重要的中间体，1,6-脱水纤维二糖的结构如下。

最早一些合成方法(Karrer；Friese,Helvetica Chimica Acta,1931,14,1317；Karrer；Harloff,Helvetica Chimica Acta,1933,16,962and 966)是从1-三甲氨基七乙酰基纤维二糖碘化物出发，在二甲氧基钡强碱作用下得到水解1,6-脱水纤维二糖，原料合成困难，产率低。

文献Tamura,Junichi；Schmidt,R.R.,Journal of Carbohydrate Chemistry,1995,14,895–912公开了一种以1,6-脱水葡萄糖2,3-二苄基4-三氟甲磺酸酯或者2,3,4-三苄基6-三苯甲基葡萄糖为原料，在强碱NaH和冠醚中长时间反应，再在氢气氛下Pd/C催化下脱掉苄基保护基得到1,6-脱水纤维二糖，此方法原料合成困难，条件苛刻。

2009年公开的文献(Tanaka,Tomonari；Huang,Wei Chun；Noguchi,Masato；Kobayashi,Atsushi；Shoda,Shin-ichiro,Tetrahedron Letters,2009,50,2154–2157)中记载了以下技术方案：以纤维二糖为原料，用1-氯2,5-二甲基3,4-二氢咪唑盐(DMC)为脱水剂，在三乙胺碱性条件下，可以高产率合成1,6-脱水纤维二糖，此方法脱水剂DMC合成困难，用量大，为原料的6-10倍用量，难以规模化生产。

2013年印度RANBAXY LAB LTD公司公布的世界专利(WO2013011460A1)中记载的技术方案为：利用八乙酰基纤维二糖(I)和溴化氢醋酸溶液反应，得到七乙酰基纤维二糖溴化物(II)，然后再与五氯酚钠反应，得到七乙酰基纤维二糖五氯酚取代化合物，接着在甲醇/甲醇锂体系中脱保护基五氯酚基，合成出目标化合物1,6-脱水纤维二糖(VIII)。这个过程中，五氯酚钠作为辅助试剂，用量大，摩尔用量为原料1的10倍左右。更为不利的是，五氯酚钠也被称为螺消，对昆虫、软体动物和鱼类都有一定的毒性，而且具有较高的水溶性，易通过水为载体广泛地扩散，不易降解而有蓄积作用，具有较大环境危害性，中国国标(GB11607-89)中规定渔业水质标准中螺消的含量不大于0.01mg/L。

因此，开发一种环境友好，原料易得，成本低廉，产率稳定，合成简单的1,6-脱水纤维二糖的合成方法就成为该技术领域急需解决的技术难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种医药中间体1,6-脱水纤维二糖新的合成方法，该化合物合成简单，原料易得，产率稳定，没有环境毒害的原料使用，适合工业化生产。

本发明的上述发明目的是通过以下技术方案达到的：

一种1,6-脱水纤维二糖(VIII)的合成方法，其合成路线如下：

其步骤如下：

(1)1-溴七乙酰基纤维二糖(II)二氯乙烷溶液的制备

在低于20℃温度下，向八乙酰基纤维二糖(I)的二氯乙烷溶液中加入33重量％的溴化氢醋酸溶液，搅拌反应2-6小时后，分液，有机相水洗两次，5重量％的NaHCO₃溶液洗涤，再水洗两次，到pH值呈中性，得到1-溴七乙酰基纤维二糖(II)的二氯乙烷溶液；

(2)七乙酰基纤维二糖磺酸酯(III-VII)的合成

在步骤(1)所得1-溴七乙酰基纤维二糖(II)的二氯乙烷溶液中加入适量丙酮和磺酸钠盐，在55-60℃下反应4-8小时，降温到室温，水洗两次，分液，有机相用无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，剩余物用80重量％的乙醇重结晶，过滤，干燥，得到七乙酰基纤维二糖磺酸酯(III-VII)；

(3)1,6-脱水纤维二糖(VIII)的合成