[发明专利]靶向PD-1的多肽及其应用

说明书

本发明公开了靶向PD‑1的多肽及其应用。本发明还公开了这些多肽的制备方法以及包含这些多肽的药物组合物。本发明的多肽能够与人PD‑1蛋白结合，从而能作为开发人PD‑1受体抑制剂的先导肽，为抗肿瘤药物的发展提供基础。本发明的多肽可以采用化学合成的方法制备得到，其具有纯度高、分子量小、安全可靠等优势。

技术领域

本发明属于生物技术领域。具体地说，本发明涉及靶向人PD-1蛋白的多肽及其应用。

背景技术

免疫系统中存在着众多的共刺激信号和共抑制信号精确调控T细胞反应的强度和质量，这些抑制信号被称为免疫检查点。肿瘤细胞通常会过表达这些免疫检查点蛋白，从而抑制T细胞的激活，逃避免疫系统的杀伤。通过不同的策略增强T细胞的活性对肿瘤免疫治疗具有重要意义，其中对免疫检查点进行阻断是增强T细胞活性的有效策略之一。T细胞表面存在着一系列的免疫抑制性分子，如PD-1、CTLA-4、Tim-3、SLAM等，这些免疫抑制性分子可以与其相应的配体结合从而激活免疫抑制调节通路，进而导致T细胞功能的衰竭，其中，PD-1/PD-L1通路是目前的研究热点。

PD-1是T细胞表面一个重要的抑制性受体，因最初在凋亡的T细胞淋巴瘤中发现，并能促进程序性细胞死亡而得名。PD-1蛋白可诱导性地表达于活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及单核细胞等。其配体有两个，分别为PD-L1(CD274，B7-H1)和PD-L2(CD273，B7-DC)。PD-L1比PD-L2的分布更加广泛，PD-L1可以在B细胞、DC、巨噬细胞、骨髓源肥大细胞、T细胞、成纤维细胞、上皮细胞等细胞中表达，而PD-L2仅在DC、巨噬细胞、记忆性B细胞等细胞中表达，因此，阻断PD-1/PD-L1通路比阻断PD-1/PD-L2通路更为有效。PD-1/PD-L1抑制免疫通路的机理如下：肿瘤细胞存在着大量的基因突变以及蛋白的异常表达，可以作为肿瘤抗原活化T细胞。肿瘤特异性细胞毒T细胞到达肿瘤部位后，通过T细胞抗原受体(TCR)识别肿瘤细胞，释放干扰素γ(IFN-γ)以及T细胞颗粒，杀伤肿瘤细胞。但IFN-γ除具有抗肿瘤作用外，还能够诱导肿瘤细胞表达PD-L1。这些PD-L1与活化的T细胞中的PD-1结合后，抑制T细胞的抗肿瘤作用。

虽然目前已经有很多阻断PD-1/PD-L1通路的药物进入临床试验或者个别药物已经获得美国FDA的审批，例如：靶向PD-1蛋白的nivolumab、pembrolizumab和pidilizumab，以及靶向与PD-L1的MPDL3280A、MDX1105、MEDI4736等，但是这些药物大部分都是抗体类药物，具有生产成本高、组织渗透性差、易产生免疫原性等缺点。

与抗体类药物相比，多肽分子因具有较高的特异性和组织亲和性、生产成本低、不易产生免疫原性及较好的组织渗透性等优点，而成为最有吸引力的抗体替代物。因而，研究并开发出一些低分子量的有机小分子或者多肽类药物成为阻断PD-1/PD-L1通路的重要研究方向。

综上所述，本领域急需低分子量的有机小分子或者多肽作为阻断PD-1/PD-L1通路的候选药物。

发明内容

本发明的目的是提供能够阻断PD-1/PD-L1通路的低分子量的有机小分子或者多肽类。

在第一方面，本发明提供一种式I表示的多肽：

[Xaa0]-[Xaa1]-Asp-Tyr-[Xaa2]-Arg-[Xaa3]-Tyr-[Xaa4](I)

其中，

[Xaa0]为Gly Asn、Thr Glu、或Phe Asn构成的肽段、或无；

[Xaa1]为Trp、Lys或Met；