[发明专利]苯达莫司汀药剂组合物及应用

说明书

本发明公开一种苯达莫司汀药剂组合物包含：1.5％‑5％苯达莫司汀或其可药用的盐或酯或溶剂化物、0％‑20％稳定剂、0.05％‑2％抗氧剂、0％‑0.008％pH调节剂、余量的专属溶剂。临床使用时，可根据患者给药剂量，采用10‑100mL注射液稀释成最终浓度为0.1mg/mL‑10mg/mL的盐酸苯达莫司汀使用，且初步稳定试验表明，本发明经过稀释后在25℃或5℃条件下，放置48小时是稳定的，与市售冻干制剂相比，所用稀释液体积减少(现有冻干制剂需要500mL注射液复溶)，稀释后药液稳定性提高，病人顺应性好，解决了现有临床问题。

技术领域

本发明涉及肿瘤性疾病和自身免疫性疾病的药物组合物的领域，特别是氮芥苯达莫司汀，例如盐酸苯达莫司汀或其可药用的酯、盐或溶剂化物的新型药剂组合物。

背景技术

苯达莫司汀(Bendamustine)，化学名：4-{5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸，结构式为：

苯达莫司汀最初合成于1963年德意志民主共和国(GDR)，1971年到1992年以的商品名由耶拿制药公司生产，从1993年后，被ribosepharm GmbH公司以的商品名上市销售。2008年，美国Cephalon公司生产的注射剂盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)在美国上市，商品名为用于治疗使用利妥昔单抗无效的复发难治性B细胞非何杰金氏淋巴瘤。同年3月，美国FDA首先批准盐酸苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。同年10月，FDA又批准了该药的第2个适应症，即在利妥昔单抗(美罗华)或含利妥昔单抗方案治疗过程中，或者治疗6个月内，病情仍然进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。苯达莫司汀冻干粉针呈白色至灰白色，规格为100mg/支、20mg/支，其中含有盐酸苯达莫司汀和甘露醇，该药储存温度不应超过30℃，避光保存，使用前临时配制。

由于苯达莫司汀在水溶液中降解(与其它氮芥类似，氮芥由于其在水溶液中的高度反应性，难以配制成药品，以冻干的形式供应给药)，冻干品需要在给药前由熟练的医院工作人员进行复溶。产品用20mL的无菌注射用水复溶，溶解时间一般不超过5分钟，在溶解后30分钟之内，根据需要抽取适量苯达莫司汀水溶液，转移至500mL氯化钠注射液(0.9％)或葡萄糖氯化钠注射液(2.5％/0.45％)中，并确保苯达莫司汀在注射液中的最终浓度在0.2～0.6mg/ml之间，静脉输注，30-60分钟内使用完。临床使用中的问题是：现有苯达莫司汀冻干粉末复溶困难，临床报道显示，复溶需要至少15分钟，并可能需要长达30分钟。除了对于复溶该产品的健康护理专业人士来说麻烦和费时之外，由于水对该产品的水解作用，复溶过程中苯达莫司汀在水中过长时间的暴露增加了失效和杂质形成的可能性。其次，为避免水解，本品一旦配置完成，需要在30-60分钟内静脉注射完，造成患者适应性差。再者，高输液量和更长的输液时间与很多副作用相关联，例如：目前使用苯达莫司汀治疗时，需要输入大剂量的含钠注射液，对于心脏疾病(充血性心脏衰竭和/或肾功能衰竭)患者是禁忌，原本可以受益于苯达莫司汀治疗的患者不能服用此药，或者在没有替代疗法的条件下，患者被迫接受由于注射大量含钠注射液所导致的显著物理伤害。并且，高输液量对患者的患病器官包括心脏和肾脏造成不健康的压力。

因此，临床上需要新的苯达莫司汀制剂，该制剂要便于配置，并且可经更少的输液体积、在较短时间给予患者，同时，这对于输液量和钠摄入限制患者也是最有利的。

发明内容

本发明的目的在于针对苯达莫司汀临床治疗问题，尤其是对输液量和钠摄入限制患者，提供一种苯达莫司汀新型药物制剂组合物，通过提高产品稳定性、患者顺应性来满足治疗需求。

本发明提供的苯达莫司汀药剂组合物包含：1.5％-5％苯达莫司汀或其可药用的盐或酯或溶剂化物、0％-20％稳定剂、0.05％-2％抗氧剂、0％-0.008％pH调节剂、余量的专属溶剂。临床使用时，可根据患者给药剂量，采用10-100mL注射液稀释成最终浓度为0.1mg/mL-10mg/mL的盐酸苯达莫司汀使用。