[发明专利]芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的芳香族酰胺类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，Bruton酪氨酸激酶抑制剂，和在制备治疗和/或预防肿瘤与炎症等疾病的药物中的用途。

背景技术

Bruton酪氨酸激酶(BTK)是一种重要的介导细胞信号转导的酶，存在于浆细胞，包括B细胞中。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR介导的信号通路中起了决定性的作用。B细胞上的BCR被活化后，引起BTK的激活，导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活，在B细胞淋巴瘤的发展过程中起重要的作用。

BTK突变体在人群中的存在证明了BTK可以成为药物靶点。性联无丙种球蛋白血症(XLA)是一种罕见的遗传疾病，存在于1/250,000的男性中。在这种疾病中，BTK的功能被抑制，从而导致了B细胞的产生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，体内基本没有B细胞，循环抗体也很少，容易出现严重甚至致命的感染。由此可见，BTK在B细胞的生长和分化中起着极其重要的作用。

BTK抑制剂通过抑制BTK的活性，可以抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，促进瘤细胞的凋亡，使Btk在B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对B细胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、和抗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)等。目前市场上唯一的具有BTK特异性抑制的药物是Pharmacyclics/JNJ的Ibrutinib。Ibrutinib是一种非可逆的小分子BTK抑制剂，对治疗MCL、CLL、WM有非常明显的疗效，而且安全。其它进入临床针对细胞淋巴瘤的BTK抑制剂还有Celgene公司的CC-292、Acerta公司的ACP-196、ONO公司的ONO-4059、Beigene公司的BGB-3111等等。

BTK抑制剂除了可以抗B细胞淋巴瘤和白血病，还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中，B细胞呈递自身抗原，促进T细胞活化分泌致炎症因子造成组织损伤，同时又激活B细胞产生大量抗体，触发自身免疫反应。T和B细胞相互作用形成正反馈调节链，导致自身免疫反应失控，加重组织病理损伤。研究显示，体内存在着调节性B细胞，可通过分泌白细胞介素10(IL-10)或转化生长因子β1(TGF-β1)及其他机制，负向调控免疫应答，抑制免疫介导的炎症反应。所以，B细胞可以作为自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、过敏性疾病(例如食道炎、eosoniphilic esophagitis)等的药物靶点。当前市场上还没有用于免疫性疾病的BTK特异抑制剂，但有几个正处于临床阶段，比如Celgene公司的CC-292、Acerta公司的ACP-196、Hanmi的HM-71224、Principia的PRN-1008、Merck Serono的M-2951和Pharmacyclics的一个化合物。

全球非霍奇金淋巴瘤的市场将从2007年的33亿美元增长到2017年的47亿美元(年均增长3.7％)。作为基于B细胞抗体的生物制剂，在NHL治疗领域的销售额将从2007年的28亿美元增长到2017年的32亿美元。但是作为一种生物制剂，和Lymphostat B，在大范围B细胞清除方面都有不足，也没有合适的口服用量。针对自身免疫性疾病，如抗类风湿类口服药物的潜在市场更大。现在基于抗肿瘤坏死因子(TNF)的药物，市场是50亿美元，不过目前基于抗TNF的药物，例如和是特异性针对T细胞的，都采用皮下注射的方式。针对类风湿性关节炎治疗的市场，从2009年到2017年将增长约两倍，达到134亿美元。用于其他疾病治疗，如红斑狼疮等的潜在市场也非常大。因此BTK抑制剂具有十分广阔的前景。