[发明专利]用于分析非马沙坦有关物质的HPLC方法及这些杂质作参比标准的用途

说明书

本发明涉及对非马沙坦钾(2‑丁基‑5‑二甲基氨基硫代甲酰甲基‑6‑甲基‑3‑[[2′‑(1H‑四唑‑5‑基)联苯‑4‑基]甲基]嘧啶‑4(3H)‑酮钾盐)或其水合物制备过程中出现的杂质进行分析的方法，其中杂质选自化合物A‑L，所述方法包括：(1)将含有非马沙坦或其水合物样品溶解在溶剂中以制备样品溶液；(，2)将化合物A～L中任何一种或多种的样品溶解在溶剂中以制备参比标准溶液或对照品溶液；(3)对样品溶液和参比标准溶液实施色谱技术；以及(4)通过参照该参比标准溶液中存在的已知化合物A‑L的一种或多种，测定样品中化合物A～L中的任何一种或多种的存在。

技术领域

本发明属于药物合成领域。具体地，本发明涉及非马沙坦钾(2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐)或其水合物制备过程中出现的杂质进行分析的方法。

背景技术

非马沙坦(Fimasartan)是一种新颖的选择性AT1受体阻滞剂，在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。2011年9月韩国保宁制药株式会社(BorYung)的非马沙坦(钾盐)在韩国上市。2013年先后在俄罗斯、墨西哥、巴西、古巴等国家上市。目前在美国进行临床III期试验，预计至2016年将在FDA申报。

目前尚无标准的中文译名，因此本申请人在此将其音译为“非马沙坦”。非马沙坦的化学名称为：2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐，结构式为：

非马沙坦钾的制备工艺路线在专利KR20040032639中有报道，该路线的策略为：以2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(SM1)和5-(4′-(溴甲基)-[1，1′-二苯基]-2-基)-1-三苯基-1H-四氮唑(SM2)为起始原料，在氢化锂的作用下，进行亲核取代反应得到中间体2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2′-(1-三苯基-1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基)1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)，该中间体在甲苯中，与Lawesson试剂作用得到中间体2-(1-((2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺(FMST-2)。再经过成盐反应，得到中间体非马沙坦钾盐(FMST)，在四氢呋喃水溶液中转晶制得非马沙坦钾成品。反应式为：

公开的专利或文献中对于非马沙坦及其水合物中有关物质的进行分析的方法未见报道。公开文献(ASIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 9(2014)123-128)中报道了非马沙坦和苯磺酸氨氯地平复方制剂主成分含量测定的方法，但该方法不适用于分析非马沙坦及其水合物中有关物质的测定。

发明内容

本发明提供了新的、可替换的方法，用于非马沙坦及其水合物(如三水合物或一水合物)中有关物质的定性、定量分析，并用这些杂质作为参比标准或对照品来进行杂质的定量和定性分析。本发明的另一个目的是提供参比标准或对照品，用于检测在制备非马沙坦及其水合物(如三水合物 或一水合物)的过程中形成的称为A～L的杂质。

本发明提供的用于分析非马沙坦或非马沙坦水合物(如三水合物或一水合物)中有关物质的HPLC方法，其中，流动相包括两种或更多种液体，且液体的相对浓度随预定的梯度而变化。发明人利用12种制备和鉴定结构的杂质(称化合物A～L)用于非马沙坦或非马沙坦水合物(如三水合物或一水合物)中有关物质分析方法的参比标准或对照品。现有技术中尚未披露用于检测非马沙坦中这些杂质的定量、定性的检测方法。