[发明专利]一类新型的诺西肽衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型的诺西肽衍生物1、2和3，这类化合物具有抑制细菌生长或杀 死细菌的作用。

背景技术

近年来随着耐药菌感染的不断蔓延，现有的抗生素已经无法满足需求，因此开发 结构新颖、抗耐药菌活性强的新型抗生素迫在眉睫。

诺西肽(Nosiheptide)是一种由活跃链霉菌StreptomycesaetuosusATCC25421、 Streptomycessp.ATCC31463、StreptomycesglaucoghseusNRRLLL-BP189产生的具有抗 菌活性的硫肽类化合物。但是诺西肽的水溶性极大地限制了其应用。目前诺西肽仅用作为 一种新型的非吸收性动物饲料添加剂，适合于抑制肠道内革兰氏阳性细菌的生长。

诺西肽是由nosM编码的前体肽经过翻译后修饰合成的。前体肽由37个氨基酸构成 的前导肽和13个氨基酸构成的核心肽构成。改变诺西肽核心肽基因将直接改变最终产物的 结构，这为产生新型的具有良好水溶性及抗菌活性的诺西肽衍生物打下了基础。

发明内容

本发明针对现有技术不足，公开了一类新型的诺西肽衍生物，该类衍生物在上述 文献中未见报道，具有抗菌活性。

本发明技术方案具体如下：

具有下式结构的诺西肽类衍生物或其药学上可接受的盐、酯、对映异构体、非对映异构 体或混合物：

其中，R为CH₃、CH₂OH或CH(CH₃)₂。

具体的，上述的诺西肽类衍生物优选如下结构的化合物：

化合物1

化合物2

化合物3

本发明还提供了上述诺西肽类衍生物或其药学上可接受的盐、酯、对映异构体、非对映 异构体或混合物在制备抑菌或抗菌药物中的应用。

上述诺西肽衍生物通过重组技术表达制备。通过定向改变诺西肽基因nosM核心肽 序列得到。

附图说明

图1为本发明所述诺西肽衍生物化合物1的HPLC色谱图。

图2为本发明所述诺西肽衍生物化合物1的高分辨质谱图。

图3为本发明所述诺西肽衍生物化合物1的核磁共振氢谱图。

图4为本发明所述诺西肽衍生物化合物1的核磁共振碳谱图。

图5为本发明所述诺西肽衍生物化合物2的HPLC色谱图。

图6为本发明所述诺西肽衍生物化合物2的高分辨质谱图。

图7为本发明所述诺西肽衍生物化合物2的核磁共振氢谱图。

图8为本发明所述诺西肽衍生物化合物2的核磁共振碳谱图。

图9为本发明所述诺西肽衍生物化合物3的HPLC色谱图。

图10为本发明所述诺西肽衍生物化合物3的高分辨质谱图。

图11为本发明所述诺西肽衍生物化合物3的核磁共振氢谱图。

图12为本发明所述诺西肽衍生物化合物3的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解以下实施例仅用于说明本 发明而非用于限制本发明的范围。

以下实施例中所述斜面培养基、遗传操作培养基和发酵培养基配方如下：

斜面培养基：MS培养基

遗传操作培养基：ISP1培养基

发酵培养基：(g/L):酵母提取物3.0g，玉米淀粉10.0g，黄豆饼粉20.0g，KNO32.0g， CaCO34.0g,NaCl4.0g,pH7.0,121℃灭菌30min。

工程菌株T3A，T3S和T3V的构建。根据GenBank公布的诺西肽生物合成基因簇序列， 设计上下游引物，以活跃链霉菌基因组为模板，通过定点突变PCR技术扩增出含nosM上下游 同源臂的下列nosM基因突变序列：

(1)nosM基因第118位A碱基突变为G碱基的基因片段；

(2)nosM基因第118位A碱基突变为T碱基的基因片段；