[发明专利]丙氨酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及丙氨酸衍生物的制备方法，具体涉及一类阿片受体调节剂的中间体制备，尤其涉及艾沙度林中间体的合成。

背景技术

专利CN1950342A公开了如下作为阿片受体调节剂的化合物及其制备方法：

这些化合物中，艾沙度林(eluxadoline，化合物1)已经被美国FDA批准上市。

对于这些作为阿片受体调节剂的化合物，通常具有手性的丙氨酸衍生物结构片段。因此，为了制备得到具有特定手性的阿片受体调节剂，通常也需要合成相应的手性丙氨酸衍生物。例如，对于艾沙度林，N-叔丁氧羰基-4-甲酰胺基-2,6-二甲基-L-苯丙氨酸(化合物2)是其关键的制备中间体，结构式如下：

关于该关键中间体，目前的合成方法主要有以下三种：

方法一：CN101175726A；WO2006098982A1；US20050203143A1；WO2003092688A2；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2006,Vol.16,Issue 9,2505-2508；Tetrahedron,2005,Vol61,Issue 28,6836-6838)

在市场上，该方法的起始原料N-叔丁氧羰基-2,6-二甲基-L-酪氨酸甲酯价格非常昂贵。如果自制，需要采用昂贵的手性催化剂进行，且反应条件苛刻、生产成本高、难以工业化。

方法二：CN102264691A

该方法第三步用到的手性原料N-叔丁氧羰基-3-碘-L-丙氨酸甲酯价格昂贵；并且，第三步Negishi偶联反应条件非常苛刻，需无水无氧操作。因此，在实际中，该方法也难以工业化应用。

方法三：CN101175725A；WO2006098982A1；US20050203143A1

该方法的起始原料是非手性化合物，需要使用手性催化剂通过不对称催化还原来合成手性化合物，文献使用的手性催化剂[Rh(cod)(R,R-DIPAMP)⁺BF₄^-非常昂贵，并且要在1000psi的高压下反应14天，其操作难度非常大，很难实现。因此，在实际中，该方法同样难以工业化应用。

可见，对于阿片受体调节剂中间体的丙氨酸衍生物制备，现有的方法生产成本较高，生产条件苛刻，难以适应大规模工业化生产的需要。对于其他类似结构的阿片受体调节剂中间体，也大多按照上述类似路线的合成。因此，目前亟需探索一条生产成本低，操作简便的工业化生产路线。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，可包括其外消旋混合体或者手性化合物：

其中，

Pg₁表示氨基保护基；

R₁选自C1～C4烷基；R₂和R₃分别独立地选自氢或C1～C4烷基；或者，R₂、R₃与它们所连接的氮原子一起形成5～7元的杂环；

所述方法包括下述步骤：

(1)

以式(A)化合物为原料得到式(B)化合物；其中，R₄选自C1～C4烷基；

(2)

将式(B)化合物的氨基保护，得到式(C)化合物；其中，Pg₂表示氨基保护基；

(3)

以式(C)化合物为原料制备得到式(F)化合物；

(4)

将式(F)化合物与不低于其2倍摩尔量的X-R₁单卤代烷烃进行傅-克烷基化反应，得到式(G)化合物；其中，R₅表示氢或Pg₂，X表示卤原子；

(5)

当R₅表示Pg₂，且Pg₂与目标式(Ⅰ)化合物的Pg₁相同时，在碱存在的条件下进行酯水解反应，得到式(Ⅰ)化合物；