[发明专利]一种胰高血糖素样肽-1类似物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种胰高血糖素样肽‑1类似物单体肽，所述单体肽具有通式1：Z₁HAX₁GTFTSDVSSYLE X₂QAAKEFIAWLVKGRGCAX₃；其中，Z₁为H、乙酰基或三氟乙酰基；X₁为Met、Leu、Pro、Phe或Tyr；X₂为Gly、Glu或Aib(2‑氨基异丁酸)，X₃为NH₂或H。本发明还提供了由所述单体肽形成的二聚体，以及该二聚体的制备方法和在制备药物中的用途。本发明提供的GLP‑1类似物单体的二聚体具有显著的降血糖作用，体内半衰期可以达到12‑72小时以上，克服了天然GLP‑1半衰期短的问题，可大幅提高临床应用依从性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有长效作用的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物及其二聚体。本发明还涉及该GLP-1类似物二聚体在制备用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖和阿尔兹海默病的药物中的应用。

背景技术

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠源性激素，主要在末端空肠、回肠和结肠的L细胞中合成，进餐反应中释放到循环。GLP-1（7-36,7-37）是体循环中GLP-1的主要活性形式，通过复杂的机制控制血糖，包括胰岛素和胰高血糖素的分泌，胃的排空以及外周胰岛素的调节。GLP-1（7-36, 7-37）降血糖作用是葡萄糖依赖性的，可避免低血糖发生，而且具有抑制胰岛β-细胞的凋亡，促进胰岛β-细胞的增生的作用，可逆转病情发展。但天然GLP-1的血浆半衰期仅为1-2分钟，代谢不稳定性限制了其作为药物的应用。研究表明，体内的二肽激肽酶（DPPIV）特异性识别并降解GLP-1结构中受体结合活性部位N端His-Ala片段而使其快速失活，同时其他蛋白水解酶如内肽酶等也参与肾脏滤过清除过程。

提高代谢稳定性，延长血浆半衰期，从而提高临床用药依从性是基于GLP-1的药物开发领域的技术目标。在公开号为CN00806548.9、CN99814187.9、申请号为200410017667.9等的中国专利申请中记载了以下一些技术：1）针对酶降解关键位点的结构改造；2）母体肽链结构中引入脂肪酰基团，提高与血浆蛋白结合力以避免多肽在体内快速清除（CN201210513145.2、CN200810124641.2、CN20118000352.1等）；3）GLP-1类似物蛋白融合技术；4）PEG修饰等。尽管多年来进行了多方面的尝试，但是到目前为止基于GLP-1（7-36,7-37）的母体肽链开发上市的药物只有利拉鲁肽。而利拉鲁肽虽然大幅延长了GLP-1体内半衰期，但仍需要每天注射一次，用药依从性仍有待改善。

本发明人在之前获授权专利号为CN 201110076380.3的中国专利中记载了GLP-1（7-37）序列中的单个位点10、15、22、23、30、33分别被半胱氨酸替换形成的二聚体。

发明内容

本申请的发明人在后续的优化研究中发现对序列中酶降解敏感位点的替换、修饰以及有助于形成二级结构的改造可以进一步提高二聚体的活性和延长体内半衰期。为此，本发明人经过深入研究和反复试验，提供了一种胰血糖素样肽-1类似物。

本发明提供了一种胰高血糖素样肽-1类似物单体肽，所述单体肽具有通式1：Z₁HAX₁GTFTSDVSSYLE X₂QAAKEFIAWLVKGRGCAZ₂；其中，

其中，Z₁为氢、乙酰基或三氟乙酰基；

X₁为Leu、Met、Pro、Phe或Tyr；

X₂为Gly、Glu或Aib(2-氨基异丁酸)。

Z₂为连接于丙氨酸残基C端上的NH₂或氢。