[发明专利]一种针对肿瘤乏氧的PET示踪剂及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种针对肿瘤乏氧的PET示踪剂，其特征在于，该PET示踪剂是NOTA-Nitro1经正电 子显像核素标记的标记物，所述的NOTA-Nitro1的化学名为2-[4-(羧甲基)-7-[2-(2-(2硝 基-1H-咪唑-1-基)乙酰氨基)乙基]-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基]乙酸，结构式如式(Ⅰ)所 示：

2.根据权利要求1所述针对肿瘤乏氧的PET示踪剂，其特征在于，所述的正电子显像核 素为18F，标记后的标记物的结构式如式(Ⅱ)所示：

3.一种制备权利要求2所述的PET示踪剂的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)1,4–二(叔丁氧羰甲基)1,4,7-三氮杂环壬烷的制备：将溴乙酸叔丁酯溶于CHCl₃，在 室温下用注射泵加入1,4,7三氮环杂壬烷的CHCl₃溶液中，反应18-30h，过滤，滤液蒸干，加 入蒸馏水，调pH＝2.8-3.2，以乙醚萃取2-5次，蒸干有机层得到1,4,7-三氮杂环壬烷的三叔 丁氧羰甲基取代物，水层调pH＝10.5-11.2，以CH₂Cl₂萃取2-5次，合并有机相，加入正己烷重 结晶，得到二取代物1,4–二(叔丁氧羰甲基)1,4,7-三氮杂环壬烷；

(2)2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯的制备：将2-硝基咪唑、溴乙酸叔丁酯、碳酸 钾加入乙腈中，氮气保护下升温至回流搅拌反应2-4小时，TLC检测反应完全，过滤，滤液旋 干得到黄色油状物，乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到白色固体产物；

(3)N-(2-溴乙基)-2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酰胺的制备：将2-(2-硝基-1H-咪唑- 1-基)乙酸叔丁酯溶于三氟乙酸/二氯甲烷溶液，室温搅拌3-4h，TLC检测反应完全，旋干后 不经处理直接加入到处理过的二氯甲烷和DMF，加入溴乙胺溴酸盐、HATU、DIEA，25℃搅拌过 夜，TLC检测反应完全，真空蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，合并的有机相，水洗，5％K₂CO₃洗涤，5％盐酸洗涤，干燥，旋干得到N-(2-溴乙基)-2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酰胺；

(4)2-{4-[2-(叔丁氧基)-2-羰乙基]-7-[2-(2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酰氨基)乙 基]-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基}乙酸叔丁酯的制备：向反应容器中加入1,4–二(叔丁氧羰 甲基)1,4,7-三氮杂环壬烷，碳酸钾和乙腈，滴加N-(2-溴乙基)-2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基) 乙酰胺的乙腈溶液，滴加完毕后，室温搅拌过夜，减压旋去乙腈，搅拌后分层，有机相无水硫 酸钠干燥，旋干，柱层析得到产物；

(5)2-[4-(羧甲基)-7-[2-(2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酰氨基)乙基]-1,4,7-三氮杂 环壬烷-1-基]乙酸的制备：将步骤(4)所得产物溶于三氟乙酸，室温搅拌4-5小时，蒸干溶 剂，乙醚洗涤，加入水、氯仿洗涤，蒸干水相得到纯品；

(6)18F离子溶液的制备：医用加速器中采用质子速轰击H₂¹⁸得到¹⁸F溶液；

(7)PET示踪剂的制备：取步骤(5)制备的2-[4-(羧甲基)-7-[2-(2-(2-硝基-1H-咪唑- 1-基)乙酰氨基)乙基]-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基]乙酸纯品，加入冰醋酸、醋酸/醋酸钠缓 冲溶液溶解的三氯化铝、乙腈，继续加入步骤(6)制备的18F离子溶液，于100℃下密闭反应 10-40min，反应结束后冷却至室温再加入纯水，让反应液加压通过预先活化好的氯化铝柱， 未反应的18F离子被吸附，收集洗脱液，加热浓缩，得PET示踪剂。

4.根据权利要求3的制备所述PET示踪剂的方法，其特征在于，其中的1,4,7-三氮杂环 壬烷和2-硝基咪唑的摩尔用量比例为5:1～10:1。

5.权利要求2所述NOTA-Nitro1的18F标记物在制备PET显像剂中的应用。