[发明专利]双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物及其药学组合物的制备和应用

权利要求书

1.一种作为药物载体的双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物，其特征在于多糖骨架上通过含二硫键和腙键的连接臂引入疏水性抗肿瘤药物阿霉素，使多糖-阿霉素偶联物具有两亲性，在水中可自组装为纳米胶束；连接臂中的二硫键可被病灶细胞内高浓度还原性物质特异性降解，同时连接臂中的腙键能够在病灶部位特殊pH环境中降解，从而使胶束降解及药物快速释放，显著提高病灶部位游离药物的浓度、疗效和生物利用度，其结构如下列化学式所示：

其中GLY为多糖分子链，n+m为连接臂所含亚烷基个数，且n+m为2～16的整数，D为阿霉素，R为多糖分子上抗肿瘤药物取代的个数，且R为2～600的整数。

2.如权利要求1所述的双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物，其特征在于所述多糖包括高分子量透明质酸、低分子量透明质酸、未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸、葡聚糖、真菌多糖、壳聚糖以及对上述多糖进行羧基化、氨基化、羟基化改造的衍生物。

3.权利要求1所述的双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将含有羧基的多糖或多糖衍生物与含有二硫键且两端为氨基的连接臂分子，或含有羟基的多糖或多糖衍生物与含有二硫键且一端为羧基一端为氨基的连接臂分子，或含有氨基的多糖或多糖衍生物与含有二硫键且一端为羧基一端为氨基的连接臂分子，溶于反应溶剂中，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)，或EDC和1-羟基苯并三唑(HOBt)，或EDC和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为活化剂进行缩合反应，多糖或多糖衍生物与含二硫键的连接臂一端发生酯化或酰胺化反应得到含有二硫键的多糖产物；将前述多糖产物中二硫键连接臂上的游离氨基与丙烯酸甲酯及水合肼反应，得到含有二硫键及酰肼键的多糖产物；将阿霉素溶于适当溶剂中，通过阿霉素的羰基和前述含有二硫键及酰肼键的多糖产物中的游离酰肼反应，即得双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物。

4.权利要求3所述的双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、二甲基亚砜、甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其中任意两种溶剂的混合溶剂。

5.权利要求1所述的双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物在制备药物中的应用，用于制备血管内或者肌肉内注射、口服或外用的带有药学活性或药理活性分子的载药载体。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述的药学活性或药理活性分子选自：紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、喜树碱、羟基喜树碱、全反式维甲酸、9-顺式维甲酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、齐墩果酸、熊果酸、藤黄酸、新藤黄酸、甘草酸、甘草次酸、长春碱、长春新碱。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于该负载药学活性或药理活性分子的双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物的制备方法包括以下步骤：两亲性多糖-阿霉素偶联物与水按重量比为1～50∶1000的比例溶解，得到多糖-阿霉素偶联物的纳米胶束；将治疗有效量的难溶或微溶于水的活性分子用药学上可接受的溶剂溶解后，与所述两亲性多糖-阿霉素偶联物的纳米胶束混合，经超声或高压均质处理，溶液用透析法或超滤法或柱分离法除去有机溶剂和小分子，冻干制得粒径为10～1000nm的纳米载药胶束。