[发明专利]一种艾乐替尼的合成方法

权利要求书

1.一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)制备6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-溴-3,4-二氢-2-萘酮在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，再将3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水构成的体系中进行催化偶联反应，得到6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮；

(2)制备1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂、溶剂构成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮；

(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮；

(4)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂构成的体系中进行取代反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮；

(5)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈：将1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与3-氰基苯肼在酸催化剂的作用下进行环化反应，得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；

(6)制备艾乐替尼：9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈与二氯二氰基苯醌在溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到艾乐替尼。

2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的用于硼酸化反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；所述的金属催化剂为四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的用于催化偶联反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，6-溴-3,4-二氢-2-萘酮、正丁基锂、有机硼试剂、用于硼酸化反应的溶剂、溴乙烷、金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.3)∶(1.25～1.75)∶(5.0～20.0)∶(0.9～1.1)∶(0.045～0.075)∶(1.45～2.00)∶(5.0～20.0)∶(20.0～40.0)。

3.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、碘甲烷、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)∶(10.0～50.0)。

4.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴水；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮、溴化试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.05～1.18)∶(5.0～20.0)。